臨床藥師對小B細胞淋巴瘤行氟達拉濱和環(huán)磷酰胺方案化療后伴發(fā)帶狀皰疹藥物治療的藥學監(jiān)護

徐 姍，胡 楠

(1.南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院藥學部，江蘇 常州 213000； 2.蘇州大學附屬第三醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213000)

小B細胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細胞淋巴瘤相對的，主要由中、小B細胞構成的腫瘤。小B細胞淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)和小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)等。小B細胞淋巴瘤以中老年發(fā)病多見，臨床進展緩慢，呈惰性臨床經過(MCL除外)，但可向侵襲性淋巴瘤轉化，治療后可緩解，但難以治愈。氟達拉濱(Fludarabine，FLU)為抗代謝藥，通過抑制DNA的合成發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前應用最為廣泛的嘌呤類似物[1]。FLU對SLL及慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)療效明確。越來越多的研究結果顯示，FLU單藥或聯(lián)合化療方案對小B細胞淋巴瘤療效肯定，且不良反應能耐受[2-4]。美國國立癌癥網絡指南推薦含FLU的方案RFND(利妥昔單抗、FLU、米托蒽醌和地塞米松)、FC(FLU、環(huán)磷酰胺)及FCMR(FLU、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和利妥昔單抗)等用于FL、MCL的二線及后續(xù)治療[5]。臨床上使用FLU后出現機會性感染的病例不多，現分析1例小B細胞淋巴瘤患者行FC方案化療后伴發(fā)帶狀皰疹的病例，探討使用FLU化療患者預防性抗帶狀皰疹病毒治療的必要性、可行性及皰疹后神經痛鎮(zhèn)痛藥的選擇，為臨床合理用藥提供依據。

1 病例資料

某男性患者，53歲，身高170 cm，體質量80 kg。5年前因“無明顯誘因出現上腹部疼痛不適”診斷為非霍奇金淋巴瘤(小B細胞淋巴瘤，ⅣA期，雙肺+肝，Ki67-LI約2%)。行CHOEP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、依托泊苷及潑尼松)化療，4個周期后復查示疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，改為ICE(異環(huán)磷酰胺、卡鉑及依托泊苷)方案化療2個周期，復查仍示SD。后患者未再行抗腫瘤治療，定期復查。2014年1月復查CT：肝臟及雙腎病灶增多增大，未治療。后定期復查CT：雙肺病灶緩慢進展。故于2016年9月14日—11月14日行FC方案化療3個周期，患者耐受性良好，不良反應輕，2個周期后復查示部分緩解(partial response，PR)?；颊呓雮€月無明顯誘因出現左側季肋區(qū)疼痛不適，逐漸出現帶狀皰疹，延伸至后背部，于當地醫(yī)院行干擾素α1b、阿昔洛韋軟膏對癥處理，病情未見明顯好轉。2016年12月12日，為求進一步治療入住南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院。患者于1990年發(fā)現乙型病毒性肝炎，行中醫(yī)治療，自述已愈；否認高血壓病、糖尿病史；否認結核、血吸蟲病史；否認手術外傷輸血史；否認食物及藥物過敏史。入院體格檢查：左側季肋區(qū)皮膚見皰疹破潰結痂，呈帶狀分布延伸至左后背部，局部皮膚稍紅。積極完善其他相關檢查。12月14日，血常規(guī)檢查：白細胞計數(WBC)2.45×109/L↓，中性粒細胞絕對值(ANC)1.32×109/L↓，血小板計數(PLT)72.0×109/L↓。患者訴左上腹及左后背部刺痛不適，數字評分法(numeric rating scales，NRS)評分3～4分。入院診斷：非霍奇金淋巴瘤(小B細胞淋巴瘤，ⅣA期，雙肺+肝，Ki67-LI約2%)；帶狀皰疹。

2 主要治療過程及藥學監(jiān)護

12月14日，給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液(rhG-CSF)300 μg，1日1次，皮下注射，升白細胞治療；注射用重組人白細胞介素11(rhIL-11)3 mg，1日1次，皮下注射，升血小板治療；普瑞巴林膠囊75 mg，每12 給藥1次，口服,鎮(zhèn)痛；甲鈷胺片0.5 mg、維生素B1片20 mg，1日3次，口服，營養(yǎng)神經等對癥治療。臨床藥師查閱藥品說明書及相關文獻后提醒臨床醫(yī)師：FLU化療后患者機會性感染概率增加，該患者出現帶狀皰疹即與FLU化療后帶狀皰疹病毒再激活有關，繼續(xù)給予FC方案化療時可預防性抗帶狀皰疹病毒治療。臨床醫(yī)師未采納。

12月17日，患者左側胸背部帶狀皰疹較前好轉，伴痂皮部分脫落。復查血常規(guī)：WBC 11.70×109/L↑，ANC 9.28×109/L↑，PLT 106.0×109/L↓，停用rhG-CSF、rhIL-11，繼續(xù)對癥支持處理，待帶狀皰疹進一步好轉后再行下一個周期化療。12月21日，患者訴左側胸背部帶狀皰疹區(qū)域疼痛較前稍加重，NRS評分5分，臨床藥師建議調整普瑞巴林膠囊劑量為150 mg，每12 h給藥1次，口服；加用羥考酮緩釋片10 mg，每12 h給藥1次，口服以鎮(zhèn)痛，臨床醫(yī)師采納。

12月25日，患者帶狀皰疹較前明顯好轉，疼痛控制可，NRS評分1～2分，停用羥考酮緩釋片，繼續(xù)口服普瑞巴林膠囊150 mg，每12 h給藥1次。12月29日，患者帶狀皰疹已基本好轉，胸背部痂皮已基本脫落完全，疼痛控制可，NRS評分1～2分。行第4個周期FC方案化療：FLU 50 mg，第1—3日+環(huán)磷酰胺500 mg，第1—3日。臨床藥師建議加用伐昔洛韋片預防帶狀皰疹病毒感染，并監(jiān)測CD4+T細胞水平。臨床醫(yī)師考慮長期使用伐昔洛韋可引起惡心嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲減退等胃腸道反應，引發(fā)白細胞計數降低，影響化療的順利進行，故未予采納。FC方案化療的同時常規(guī)給予預防性止吐、護胃治療，患者化療過程順利，未出現明顯胃腸道反應。2017年1月1日，患者出院，疼痛控制可，NRS評分1～2分，出院帶藥為普瑞巴林膠囊150 mg，每12 h給藥1次，口服；重組人粒細胞集落刺激因子注射液300 μg，1日1次，皮下注射。

3 討論

3.1 化療后帶狀皰疹出現原因分析

FLU最常見的不良反應為骨髓抑制(白細胞計數降低、血小板計數降低和貧血)、感染和(或)機會性感染(包括潛伏病毒的激活如帶狀皰疹病毒、EB病毒感染或進行性多灶性腦白質病)及肺炎。FLU的2項上市臨床試驗中，共納入133例成人CLL患者，29例患者死于感染，約占總死亡人數的50%[6]。文獻報道，嘌呤類似物如FLU、噴司他丁單藥或聯(lián)合化療可導致持續(xù)的細胞免疫抑制，化療期間CD4+T細胞數下降5～10個水平，下降范圍約為0～300個/μl，從而增加了機會性感染的風險[7-8]。因此，該患者給予第3個周期FC方案化療后間歇期出現帶狀皰疹，很可能與FLU有關。

3.2 是否需要預防性抗病毒治療的分析

一線化療幾乎不會導致水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)、單純皰疹病毒(herpes simple virus，HSV)再激活，因此一線使用嘌呤類似物的患者不推薦使用阿昔洛韋進行一級預防。當存在以下風險因素之一時：(1)二線化療(疾病進展后治療)；(2)長期使用糖皮質激素治療；(3)CD4+T細胞數<50個/μl；(4)年齡>65歲；(5)持續(xù)的Ⅲ或Ⅳ度中性粒細胞減少癥，推薦使用嘌呤類似物的患者給予阿昔洛韋或伐昔洛韋預防VZV或HSV再激活[9-10]。德國血液腫瘤學會感染性疾病工作組指南推薦使用阿昔洛韋400 mg，1日3次或1日4次，或伐昔洛韋500 mg，1日2次或1日3次預防VZV及HSV[10]。但阿昔洛韋、伐昔洛韋孰優(yōu)孰劣目前尚無定論。預防性抗病毒治療應在抗腫瘤治療的第1周開始，并持續(xù)至抗腫瘤治療結束。然而到目前為止，預防性抗病毒治療的最佳療程尚不明確。建議密切監(jiān)測CD4+T細胞水平，持續(xù)預防性抗病毒治療直至CD4+T細胞數>200個/μl，但目前仍缺少隨機對照試驗支持上述抗病毒治療策略[10]。

該患者曾行CHOEP、ICE方案化療，疾病進展后換用FC方案化療，因此臨床藥師建議行第4個周期FC方案化療的同時給予伐昔洛韋片500 mg，1日2次預防性抗VZV、HSV治療，直至化療結束。臨床醫(yī)師考慮長期使用伐昔洛韋可能出現的不良反應，未予采納。建議在患者后續(xù)治療過程中密切觀察是否再次出現帶狀皰疹病毒或HSV引起的皮膚、口腔及生殖器皰疹等機會性感染。

3.3 皰疹后神經痛(post-herpetic neuralgia，PHN)的鎮(zhèn)痛藥選擇

國際疼痛學會對神經病理性疼痛的定義為由身體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導致的疼痛[11]。PHN屬于周圍性神經病理性疼痛，在老年患者中常見。歐洲神經病學學會聯(lián)盟(European federation of neurological societies, EFNS)指南(2010年版)[12]推薦PHN一線選用三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCA)(如阿米替林)或抗癲癇藥加巴噴丁和(或)普瑞巴林(A類證據)。加用巴噴丁與普瑞巴林治療PHN的療效無差異；由于耐受性好，局部用利多卡因被推薦一線用于老年患者的治療。5%利多卡因貼劑作用溫和，全身吸收少，比普瑞巴林有更好的耐受性，僅有一些局部不良反應(如輕度的皮膚反應)。

PHN二線治療可選用強阿片類藥物(A類證據)及局部辣椒素。與TCA相比，羥考酮、嗎啡等阿片類藥物對PHN有相似或更好的療效，但往往由于副作用較大而停藥。阿片類藥物可單獨使用，或與一線藥聯(lián)合應用[13]，一旦神經病理性疼痛病因去除或調控治療有效緩解疼痛后，應緩慢減少阿片類藥物劑量至撤除用藥。2006年EFNS指南PHN二線治療曾推薦曲馬多，但由于一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，曲馬多用于PHN結果為陰性，故在2010年EFNS指南中已不推薦曲馬多。一次性應用高濃度(8%)辣椒素貼片60 min比低濃度貼片(0.04%)更有效。此外，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、勞拉西泮及選擇性環(huán)氧酶2抑制劑均不能有效緩解PHN。

普瑞巴林較TCA、加巴噴丁不良反應輕，故臨床較為常用。普瑞巴林起始劑量可為1次75 mg，1日2次，或1次50 mg，1日3次；可在1周內根據療效及耐受性增加至1次150 mg，1日2次；最大日劑量為650 mg。故該患者入院后PHN初始治療選用普瑞巴林膠囊75 mg，每12 h給藥1次，口服，合理?？诜杖鸢土?周后，患者耐受性良好，未出現頭暈、嗜睡等不良反應，但未能有效控制疼痛，NRS評分5分，因此臨床藥師建議將藥量增至150 mg，每12 h給藥1次，口服。同時，考慮到強阿片類藥物對PHN療效較好，建議同時加用羥考酮緩釋片10 mg，每12 h給藥1次，口服，臨床醫(yī)師采納。調整鎮(zhèn)痛方案后，患者疼痛控制可，NRS評分1～2分，4 d后停用羥考酮緩釋片，繼續(xù)口服普瑞巴林膠囊?；颊邘畎捳罨竞棉D，疼痛控制良好，NRS評分維持在1～2分。提示PHN鎮(zhèn)痛藥選擇較為合理，符合相關指南推薦。

綜上所述，該案例為1例小B細胞淋巴瘤治療后復發(fā)，入院前近半個月無明顯誘因出現帶狀皰疹合并左側季肋區(qū)疼痛不適，擬行第4個周期FC方案化療的患者。臨床藥師分析患者病情，并結合相關指南與文獻，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂個體化治療方案。雖然臨床醫(yī)師未采納預防性抗帶狀皰疹病毒治療的建議，但臨床藥師在藥品不良反應分析、皰疹后神經痛鎮(zhèn)痛藥合理應用中發(fā)揮了積極作用。該患者入院后給予鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)神經等對癥支持治療，在帶狀皰疹好轉后行第4個周期FC方案化療，過程順利。提示臨床藥師掌握并熟練運用藥學知識，通過積極參與患者的藥物治療，可提高藥物治療水平和醫(yī)療質量，促進合理用藥，充分體現自身的價值[14-15]。

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