臨床藥師參與胃腸道雙原發(fā)性腫瘤合并心臟基礎(chǔ)疾病患者化療的藥學實踐Δ

王春暉，呂遷洲，吳 薇

(復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

1 病例資料

某57歲男性患者，2016年11月因體質(zhì)量減輕就診于外院，血液檢查：糖類抗原19.00～9 632.56 U/ml；腸鏡檢查及病理檢查：升結(jié)腸高級別上皮內(nèi)瘤變癌變；正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-計算機斷層掃描檢查：考慮升結(jié)腸惡性腫瘤外侵，胰尾部轉(zhuǎn)移伴部分壞死、脾臟受侵可能，原發(fā)胰腺惡性腫瘤不除外，首先考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。2017年1月9日于復旦大學附屬中山醫(yī)院(以下簡稱“我院”)行經(jīng)動脈灌注化療術(shù)(奧沙利鉑100 mg+吉西他濱0.7 g)，2017年1月19日行胰體尾腫瘤切除+脾切除+膽囊切除+根治性右半結(jié)腸切除術(shù)，結(jié)合術(shù)中所見和術(shù)后病理確診為胰腺導管腺癌Ⅳ期、右半結(jié)腸潰瘍型腺癌ⅡA期。

2017年1月31日，患者夜間突發(fā)左下肢疼痛、腫脹伴腰酸，可見曲張靜脈，考慮下肢血栓形成或深靜脈血栓，為行進一步治療收入我院。患者既往有擴張型心肌病、心房顫動史5年，口服華法林片2.5 mg，1日1次，美托洛爾緩釋片47.5 mg，1日1次；否認藥物過敏史。入院體格檢查：身高172 cm，體質(zhì)量64 kg，體表面積1.74 m2，卡氏評分90分。生命體征平穩(wěn)。實驗室檢查：氨基末端利鈉肽前體1 001.0 pg/ml，D-二聚體>40 mg/ml，紅細胞計數(shù)3.69×1012/L，血紅蛋白86 g/L，國際標準化比值(INR)1.40，其他血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等指標基本正常。常規(guī)心電圖檢查：心房顫動伴快速心室率、偶發(fā)室性期前收縮、短陣室性心動過速及左心室肥大伴ST-T改變(RV6+SV2=41 mm)。經(jīng)胸超聲心動圖檢查：左心室整體收縮活動稍減弱(左心室射血分數(shù)為51%)，雙心房左心室增大伴輕度二尖瓣反流、輕度偏多三尖瓣反流及主動脈竇部增寬。冠狀動脈CT造影檢查：左前降支中段心肌橋。下肢靜脈超聲檢查：左下肢深靜脈及淺靜脈血栓形成；右側(cè)腘窩處囊實性占位，考慮腘窩處淺靜脈曲張伴血栓可能。入院診斷：胰腺癌，結(jié)腸癌，下肢深靜脈血栓形成，擴張型心肌病，心房顫動，貧血。

2 主要治療過程、藥學監(jiān)護及隨訪

醫(yī)師初步擬定治療方案為奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物，但考慮患者有心臟基礎(chǔ)疾病，氟尿嘧啶類藥物有心臟毒性，故請臨床藥師會診，協(xié)助制訂化療方案。臨床藥師查閱臨床指南和其他循證醫(yī)學證據(jù)，根據(jù)患者雙原發(fā)腫瘤合并心臟基礎(chǔ)疾病的特殊情況和不同種類抗腫瘤藥致心臟毒性的發(fā)生率、特點及機制，建議選擇奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧或雷替曲塞的方案?；颊哒J為替吉奧為口服化療藥，無法全程在住院期間給藥，對不良反應心存顧慮，最終選擇奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞的化療方案。該患者為中年男性，卡氏評分較高，肝腎功能正常，故給予標準劑量：奧沙利鉑130 mg/m2、雷替曲塞3 mg/m2。按患者體表面積計算，奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注3 h，第1日；雷替曲塞4 mg，靜脈滴注15 min，第1日；每3周給藥1次。臨床藥師提示醫(yī)師在治療期間嚴密監(jiān)測血壓和心電圖，觀察患者是否出現(xiàn)任何提示心臟不良反應的癥狀或體征(如胸痛、胸悶和心悸等)，一旦出現(xiàn)異常立即停用雷替曲塞，必要時給予心電監(jiān)護；注意監(jiān)測腎功能，肌酐清除率<65 ml/min時應適當調(diào)整雷替曲塞的劑量，肌酐清除率<25 ml/min時則停止使用雷替曲塞；為避免出現(xiàn)嚴重的超敏反應和神經(jīng)毒性(如喉痙攣、呼吸困難及吞咽困難等)，可預防性給予糖皮質(zhì)激素；奧沙利鉑給藥期間及給藥后注意保暖，避免接觸冷水或冷空氣，因為暴露于低溫或冰冷物體可能加速或加劇此類癥狀；出現(xiàn)嚴重的血液學毒性(中性粒細胞或血小板計數(shù)降低)或消化道毒性(腹瀉或黏膜炎)時應停用雷替曲塞和奧沙利鉑，并予相應的支持治療。

完成2個周期化療時，患者24 h動態(tài)心電圖和經(jīng)胸超聲心動圖檢查結(jié)果與入院時的基線水平比較，無明顯變化。患者目前已完成4個周期的化療，化療期間無胸悶、胸痛、心悸和呼吸困難等癥狀，實時心電監(jiān)護結(jié)果未出現(xiàn)明顯的低血壓和心律失常等異常，療效評價為穩(wěn)定，腹部、盆腔CT未發(fā)現(xiàn)明顯復發(fā)轉(zhuǎn)移征象，骨全身斷層顯像部分為新增病灶、部分呈骨質(zhì)修復表現(xiàn)。復查心電圖、經(jīng)胸超聲心動圖和冠狀動脈CT造影，結(jié)果提示與化療前相比，心臟功能無明顯變化，未出現(xiàn)心臟毒性。

3 討論

3.1 初治方案分析

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實踐指南(胰腺癌2017.V1版)[1]指出，在胰腺癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域尚無確定的標準方案，主要推薦:(1)參加臨床試驗；(2)化放療(基于氟尿嘧啶類或吉西他濱的方案)前后進行全身治療；(3)單用化療，包括基于吉西他濱或氟尿嘧啶類[卡培他濱±奧沙利鉑，氟尿嘧啶和(或)亞葉酸鈣±奧沙利鉑，氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注，替吉奧等]或吉西他濱+卡培他濱的方案。NCCN臨床實踐指南(結(jié)腸癌2017.V2版)[2]對臨床ⅡA期伴高危因素結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療推薦方案包括FOLFOX(氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)、CapeOX(卡培他濱+奧沙利鉑)、FLOX[氟尿嘧啶和(或)亞葉酸鈣+奧沙利鉑]或參加臨床試驗。醫(yī)師考慮患者同時患有胰腺癌和結(jié)腸癌2種原發(fā)性惡性腫瘤，合并全身多處骨轉(zhuǎn)移，權(quán)衡2種原發(fā)性惡性腫瘤(胰腺癌分期較晚，以治療胰腺癌為主，兼顧結(jié)腸癌)，結(jié)合患者及家屬意愿，故初步擬定治療方案為奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物。

3.2 氟尿嘧啶類藥物致心臟毒性的機制及臨床表現(xiàn)

氟尿嘧啶類藥物是指南推薦用于大多數(shù)化療方案的基礎(chǔ)藥物，但也是除蒽環(huán)類藥物外，心臟毒性最常見的抗腫瘤藥。氟尿嘧啶進入體內(nèi)后，約80%經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)作用先降解為α-氟-β-丙氨酸(FBAL)并進一步代謝為具有高度心臟毒性和神經(jīng)毒性的氟乙酸[3]。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，氟尿嘧啶類的心臟毒性可能與多種機制有關(guān)，如血栓繼發(fā)的內(nèi)皮損傷、代謝增加導致的能量消耗和心肌缺血、氧化應激導致的細胞損傷、冠狀動脈痙攣誘發(fā)的心肌缺血和紅細胞攜氧能力下降導致的心肌缺血等[4]。但心臟毒性不是氟尿嘧啶最常見的不良反應，其發(fā)生率為1.6%～12.5%，多發(fā)生于首個化療周期，常會帶來致命后果[5]?；颊咦畛Ｒ姷陌Y狀為胸痛、心悸、呼吸困難及低血壓等，并可引起心肌梗死、心源性休克及心搏停止等嚴重不良反應，甚至導致患者死亡。該案例中，患者有擴張型心肌病、心房顫動病史多年，入院輔助檢查結(jié)果提示心房顫動伴室性心動過速，左心室肥大，心肌收縮功能略欠佳。盡管多數(shù)使用氟尿嘧啶出現(xiàn)心臟毒性的患者并無冠心病，但既往心臟病史是發(fā)生氟尿嘧啶心臟毒性的危險因素。

3.3 氟尿嘧啶類藥物致心臟毒性的比較

3.3.1 氟尿嘧啶：其半衰期較短(約16 min)，靜脈給藥24 h內(nèi)90%已排出，指南多推薦給予持續(xù)靜脈滴注方案以維持有效血藥濃度。雖然持續(xù)靜脈滴注方案發(fā)生血液學毒性的概率較低，但心臟毒性的發(fā)生率(5.3%～12.5%)較靜脈注射(1.6%～3%)高[5-6]。無論持續(xù)靜脈滴注還是靜脈注射，氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣均會增加心臟毒性的發(fā)生概率[7]。因此，臨床藥師不建議靜脈給予氟尿嘧啶，如果患者必須采用含氟尿嘧啶的化療方案，建議嘗試不包括亞葉酸鈣的靜脈注射方案，同時積極采取預防措施(如應用鈣通道阻滯劑、長效硝酸酯類等)[8]，并在住院期間嚴密監(jiān)測心電圖，觀察是否出現(xiàn)提示心臟不良反應的癥狀或體征，一旦出現(xiàn)異常立即停藥。

3.3.2 卡培他濱：其胃腸道吸收良好，經(jīng)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶及胸苷磷酸化酶水解為氟尿嘧啶，心臟不良反應發(fā)生率為3%～9%[5](高于靜脈注射氟尿嘧啶)。說明書指出其心臟毒性主要表現(xiàn)為下肢水腫、心源性胸痛、心肌病、心肌缺血和(或)梗死、心力衰竭、猝死、心動過速和心律不齊(心房顫動、室性期前收縮)等?？ㄅ嗨麨I的心臟毒性同樣多發(fā)生于首個化療周期。作為口服化療藥，通常不會全程在住院期間給藥，因此出現(xiàn)心臟不良反應時，可能無法及時給予心臟功能監(jiān)護并救治。該患者長期服用華法林抗凝治療，與卡培他濱聯(lián)合應用時，卡培他濱可抑制肝藥酶CYP2C9，導致S-華法林平均藥時曲線下面積顯著增加，凝血功能指標改變(INR升高或凝血酶原時間延長)，甚至出血，需要通過常規(guī)監(jiān)測凝血功能指標來調(diào)整華法林劑量，可能對患者的依從性造成影響。此外，卡培他濱可引起血栓栓塞事件(多為靜脈血栓)，該患者下肢深靜脈血栓已形成，左下肢腫脹伴疼痛，盡管已對癥治療，但口服卡培他濱可能進一步加重靜脈栓塞，因此，臨床藥師不建議口服卡培他濱。

3.3.3 尿嘧啶替加氟：為尿嘧啶和替加氟組成的口服氟尿嘧啶類復方制劑。尿嘧啶可競爭性抑制替加氟的降解，維持氟尿嘧啶有效濃度，但其臨床應用較少，目前僅有個案報道且我院暫無供應，故臨床藥師排除該選擇。

3.3.4 替吉奧：為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的口服氟尿嘧啶類復方制劑。吉美嘧啶可選擇性逆抑制DPD，減少降解產(chǎn)物FBAL和氟乙酸，提高來自替加氟的氟尿嘧啶濃度，增強抗腫瘤效果，同時降低心臟毒性發(fā)生概率。目前暫無關(guān)于替吉奧致心臟毒性的報道。替吉奧在日本上市后的調(diào)查研究共納入3 808例患者，也未發(fā)現(xiàn)心臟不良反應[9]。臨床藥師建議將其作為患者化療備選方案之一，但應注意到吉美嘧啶抑制DPD是個可逆的過程，目前僅有用于亞洲人和高加索人既往發(fā)生氟尿嘧啶或卡培他濱誘發(fā)心臟毒性的個案報道[10-11]，仍需要更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持。

3.4 氟尿嘧啶類藥物的替代藥物——雷替曲塞

雷替曲塞是喹唑啉葉酸類似物，與氟尿嘧啶同屬胸腺嘧啶核苷酸合成酶特異性抑制劑，但通過細胞膜還原型葉酸載體攝入腫瘤細胞代謝為聚谷氨酸類化合物來發(fā)揮作用。雷替曲塞主要經(jīng)腎臟而不依賴DPD代謝，因此不會出現(xiàn)可能引起心臟毒性的代謝產(chǎn)物的蓄積。多項雷替曲塞治療晚期結(jié)腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)和胰腺癌的隨機對照試驗均未發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出心臟毒性。一項回顧性研究結(jié)果顯示，雷替曲塞一線治療有心腦血管病史和(或)并發(fā)癥、或二線治療既往使用氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)心臟毒性的消化道腫瘤患者的心臟不良事件發(fā)生率僅為4.5%[8]，而再次使用氟尿嘧啶類藥物重現(xiàn)心臟毒性的發(fā)生率高達13%。歐洲腫瘤內(nèi)科學會結(jié)直腸癌患者個體化臨床決策共識指南(2012年版)[12]指出，對有心臟并發(fā)癥不適合接受氟尿嘧啶治療的mCRC患者，雷替曲塞可作為標準的替代初始治療選擇。英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所結(jié)腸癌臨床指南(2016年監(jiān)測報告)[13]推薦雷替曲塞用于無法耐受氟尿嘧啶治療或不適合接受氟尿嘧啶治療(如有心臟病史或引起心臟毒性)的mCRC患者。加拿大安大略癌癥治療中心關(guān)于mCRC患者應用雷替曲塞的指南(2011年版)[14]推薦雷替曲塞作為初治mCRC患者的合理治療選擇，尤其是氟尿嘧啶可能引起心臟毒性(如年齡≥60歲或女性)或非常關(guān)注治療方案便利性的患者(雷替曲塞每3周僅住院1次)。中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌診療指南(2017年版)也推薦奧沙利鉑和(或)伊立替康聯(lián)合雷替曲塞用于不適合接受氟尿嘧啶治療的mCRC患者。我國已于2009年批準雷替曲塞用于不適合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的mCRC患者，故臨床藥師建議其作為患者化療備選方案之一。

3.5 總結(jié)與展望

該案例中，針對有擴張型心肌病、心房顫動病史多年的胰腺和結(jié)腸雙原發(fā)性惡性腫瘤患者，臨床藥師建議術(shù)后選擇奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞的化療方案，避免選擇心臟毒性風險較高的氟尿嘧啶類藥物，化療期間和化療后嚴密監(jiān)測患者的心臟功能及是否出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征，控制腫瘤進展的同時未見明顯心臟不良反應。準確識別氟尿嘧啶類藥物引發(fā)相關(guān)心臟毒性反應的癥狀和體征具有重要臨床意義，不僅可避免對患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的永久性損傷，甚至可避免患者死亡。但如果因為擔憂氟尿嘧啶心臟毒性而選擇其他化療方案或過早停止有效的化療，則可能影響治療效果，使患者失去控制腫瘤發(fā)展甚至治愈腫瘤的機會。

如何調(diào)整判定為具有氟尿嘧啶心臟毒性高危因素或已確認氟尿嘧啶心臟毒性患者的抗腫瘤治療方案取決于許多因素，包括治療目的(根治還是姑息治療)、是否適合選擇心臟毒性發(fā)生率更低的氟尿嘧啶類藥物(如替吉奧)及是否適合非氟尿嘧啶類的替代方案(如雷替曲塞)等。2015年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準三乙酸尿苷用于氟尿嘧啶或卡培他濱超量使用或出現(xiàn)早發(fā)性、嚴重或危及生命的心臟毒性或中樞神經(jīng)毒性的患者。三乙酸尿苷分解為尿苷，可與氟尿嘧啶心臟毒性代謝產(chǎn)物如氟乙酸競爭結(jié)合位點，從而降低其濃度[15]。目前我國尚未批準三乙酸尿苷應用于臨床，一旦批準將為因心臟毒性而無法使用氟尿嘧啶類藥物的患者提供更多可能的治療方案。

綜上所述，臨床藥師參與到腫瘤多學科綜合治療團隊中，對伴有基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者實施全程藥學監(jiān)護，可以保障患者順利完成化療。

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