臨床藥師對(duì)重癥感染性心內(nèi)膜炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陳 歡，熊德慶，歐陽(yáng)蒼鴻，文 朋

(1.遵義市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，貴州 遵義 563000； 2.遵義市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 遵義 563000)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)為病原菌進(jìn)入血液循環(huán)途徑導(dǎo)致的心肌內(nèi)膜、心瓣膜或鄰近大動(dòng)脈內(nèi)膜的感染并伴贅生物形成[1]。其中細(xì)菌性心內(nèi)膜炎較常見(jiàn)，為一種破壞性很強(qiáng)的心臟疾病，如不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致各種嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率極高[2]?？咕幬锏囊?guī)范、足療程使用尤為關(guān)鍵，并需根據(jù)患者具體情況制訂和調(diào)整治療方案[3]?，F(xiàn)回顧性分析臨床藥師對(duì)1例重癥IE患者發(fā)生遲發(fā)性紅人綜合征(red man syndrome，RMS)的治療方案選擇、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處置等的藥學(xué)實(shí)踐。

1 病例資料

某50歲男性患者，體質(zhì)量指數(shù)17.30 kg/m2，因“腰痛、尿頻伴發(fā)熱10 d”于2017年7月12日入住遵義市第一人民醫(yī)院感染科。10 d前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰痛、尿頻伴發(fā)熱，體溫波動(dòng)在39 ℃。入院體格檢查：體溫38 ℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓(舒張壓/收縮壓)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，營(yíng)養(yǎng)中等，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)及皮疹；右側(cè)頸部觸及3枚腫大淋巴結(jié)，直徑2.5 cm、質(zhì)軟，頸軟，無(wú)抵抗；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音；心律齊，心尖區(qū)可聞及吹風(fēng)樣雜音，余聽診區(qū)未聞及雜音，無(wú)心包磨擦音；腹部膨隆，腹軟，無(wú)壓痛；其余無(wú)特殊。

2 治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后行輔助檢查。血常規(guī)(7月15日)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)18.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)90.9%，C反應(yīng)蛋白135.95 mg/L，紅細(xì)胞沉降率49.8 mm/h。腹部CT(7月15日)：右腎囊腫，左腎小結(jié)石。心臟彩超(7月17日)：室間隔異常血流，考慮室間隔穿孔可能，三尖瓣隔瓣根部及主動(dòng)脈瓣右冠瓣根部異?；芈暎紤]贅生物可能，三尖瓣對(duì)合錯(cuò)位并中至重度關(guān)閉不全，主動(dòng)脈瓣輕中度返流，二尖瓣輕度返流。2次血培養(yǎng)結(jié)果(7月16日)提示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺敏感(余耐藥)。根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，給予左氧氟沙星聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療。2 d后，患者體溫降至正常，WBC 12×109/L，N% 81%。7月18日，考慮“膿毒血癥，急性IE并贅生物形成，室間隔穿孔，心功能Ⅲ級(jí)，右腎囊腫，左腎結(jié)石，雙肺上葉多發(fā)肺大泡”，轉(zhuǎn)入心胸外科。

轉(zhuǎn)入心胸外科后，根據(jù)患者情況增加診斷“重癥IE”，繼續(xù)予以萬(wàn)古霉素聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療?；颊哐?、體溫正常后，于7月28日在全身麻醉下行室間隔缺損修補(bǔ)+三尖瓣形成+膿腫清除術(shù)。術(shù)后予以華法林抗凝及萬(wàn)古霉素抗感染治療。術(shù)后第12日，患者發(fā)熱(最高體溫39.3 ℃)，面部潮紅，全身出現(xiàn)散在紅色皮疹，呈斑片狀，突出皮膚，壓之不褪色，皮溫高。臨床藥師會(huì)診后建議將萬(wàn)古霉素500 mg溶于至少100 ml溶劑中，且靜脈滴注時(shí)間應(yīng)>60 min，同時(shí)予以西替利嗪片10 mg，口服，1日1次，臨床醫(yī)師予以采納。術(shù)后第13日，患者述發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃，且正常靜脈滴注萬(wàn)古霉素時(shí)仍出現(xiàn)煩躁不安，顏面及皮膚潮紅未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)陽(yáng)性。臨床藥師再次會(huì)診，考慮患者于萬(wàn)古霉素正常滴注速度下出現(xiàn)RMS，伴真菌感染，患者目前服用華法林，加用氟康唑、伏立康唑會(huì)影響其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。建議調(diào)整給藥方案為：達(dá)托霉素聯(lián)合卡泊芬凈抗感染，繼續(xù)予以西替利嗪抗過(guò)敏，臨床醫(yī)師予以采納。患者病情持續(xù)好轉(zhuǎn)，入院后第50日，體溫正常，WBC 9.3×109/L，N% 81.3%，1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)陰性，全身皮膚瘙癢、潮紅好轉(zhuǎn)，心前區(qū)及主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可聞及機(jī)械瓣啟閉音，肝腎及凝血功能均未見(jiàn)異常，準(zhǔn)予出院。

3 討論

3.1 抗感染方案的選擇

根據(jù)《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎診斷及治療指南》，血培養(yǎng)陽(yáng)性及贅生物形成為IE診斷的最直接證據(jù)[4]。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，革蘭陽(yáng)性菌在IE的致病菌中占主導(dǎo)地位，其中釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌等陽(yáng)性球菌最為常見(jiàn)，三者合計(jì)占比>75%[5]。該患者入院后多次血培養(yǎng)結(jié)果均為MRSA。臨床藥師分析，應(yīng)選擇針對(duì)MRSA有效的治療方案，萬(wàn)古霉素為治療MRSA IE的首選用藥[6]；患者入院前血培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果也顯示對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，結(jié)合其基礎(chǔ)疾病情況，故選擇萬(wàn)古霉素(0.5 g，每8 h給藥1次)+左氧氟沙星(0.5 g，1日1次)的聯(lián)合治療方案。

3.2 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

萬(wàn)古霉素為三環(huán)糖肽類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌尤其是金黃色葡萄球菌等具有強(qiáng)大的抗菌作用，至今仍是治療MRSA及耐甲氧西林表皮葡萄球菌等所致重度感染的首選藥物[7]。萬(wàn)古霉素導(dǎo)致RMS與藥物純度和滴注速度有關(guān)。由于藥物純度提高，1 g萬(wàn)古霉素靜脈滴注時(shí)間>60 min，一般不會(huì)發(fā)生RMS[8]。RMS是在快速靜脈滴注萬(wàn)古霉素的過(guò)程中發(fā)生的、由組胺介導(dǎo)的一種反應(yīng)，以臉部、頸部及軀干上部斑丘疹樣紅斑為特征。常發(fā)生于藥物開始靜脈滴注的前30 min內(nèi)，也可發(fā)生于靜脈滴注結(jié)束時(shí)或結(jié)束后，也有個(gè)別報(bào)道應(yīng)用去甲萬(wàn)古霉素10 d后出現(xiàn)RMS[9]。本案例中，患者使用萬(wàn)古霉素20 d后于正常滴注速度下出現(xiàn)不明原因的高熱，面部潮紅，全身散在紅色皮疹，呈斑片狀，突出皮膚，壓之不褪色，皮溫高，且停用萬(wàn)古霉素、抗過(guò)敏治療后癥狀好轉(zhuǎn)，故考慮為萬(wàn)古霉素引起的遲發(fā)性RMS。RMS為萬(wàn)古霉素常見(jiàn)且不可避免的不良反應(yīng)，目前的研究認(rèn)為RMS發(fā)生機(jī)制與藥物導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺釋放有關(guān)，其為一種非免疫性、由組胺介導(dǎo)的超敏反應(yīng)[10]。且RMS的發(fā)生與滴注速度相關(guān)或組胺的釋放與滴注速度相關(guān)，即由于快速滴注引起體內(nèi)組胺水平升高, 產(chǎn)生由組胺介導(dǎo)的RMS。Healy等[11]研究結(jié)果提示，萬(wàn)古霉素滴注速度越快，組胺釋放量越大。但遲發(fā)性RMS的可能原因?yàn)榧?xì)菌感染耗竭內(nèi)源性組胺，當(dāng)應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)無(wú)組胺釋放，感染控制后細(xì)胞內(nèi)組胺逐漸恢復(fù)并大量釋放，繼而出現(xiàn)遲發(fā)性RMS[12]。RMS可被抗組胺藥緩解，滴注萬(wàn)古霉素前給予H1受體阻斷劑可減輕紅斑和皮膚瘙癢癥狀，阻止首劑萬(wàn)古霉素引起的RMS；急性RMS患者需采取及時(shí)停藥并給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素及補(bǔ)液治療。本案例中，患者靜脈滴注萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)RMS，采取停用萬(wàn)古霉素處理。IE一般抗感染療程為4～6周，而類似本案例行人工瓣膜修復(fù)術(shù)患者用藥療程需6～8周或更長(zhǎng)[13]。根據(jù)《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎診斷及治療指南》，MRSA感染可使用萬(wàn)古霉素與達(dá)托霉素[4]。本案例中，患者使用萬(wàn)古霉素20余日后出現(xiàn)RMS。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)、指南并根據(jù)患者實(shí)際情況建議停用萬(wàn)古霉素，加用H1受體阻斷劑，改用達(dá)托霉素抗感染治療。臨床醫(yī)師采納了上述意見(jiàn)，經(jīng)過(guò)治療，患者RMS癥狀好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)病情反復(fù)。

3.3 關(guān)注藥物相互作用

除采用抗菌藥物治療外，該患者于全身麻醉下行體外循環(huán)下室間隔缺損修補(bǔ)+三尖瓣形成+膿腫清除術(shù)，術(shù)后給予華法林抗凝治療。因此，在該階段臨床藥師除了關(guān)注治療藥物本身的安全性和有效性外，還關(guān)注了藥物之間相互作用，以減少或避免不良事件的發(fā)生。術(shù)后患者1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)陽(yáng)性，考慮為長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的真菌感染，治療上可考慮選用氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈及兩性霉素B。但臨床藥師會(huì)診后考慮患者目前使用華法林，華法林主要經(jīng)肝藥酶CYP代謝，氟康唑、伏立康唑可抑制肝藥酶CPY活性，可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)，而發(fā)生紫癜、牙齦出血、傷口出血經(jīng)久不愈及泌尿道、消化道出血等不良反應(yīng)[14]。兩性霉素B無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)及抑制作用，但其腎毒性等不良反應(yīng)重，使用普通制劑時(shí)需進(jìn)行劑量滴度[15]。故臨床藥師建議選用卡泊芬凈抗真菌治療，臨床醫(yī)師予以采納。患者住院過(guò)程中未見(jiàn)INR升高及出血等不良反應(yīng)。

3.4 出院教育

臨床藥師不僅要關(guān)注患者住院過(guò)程中的用藥安全，更應(yīng)關(guān)注患者出院后的用藥安全[16]。對(duì)于IE高?；颊?既往有IE史、瓣膜疾病及心肌疾病等)，積極預(yù)防對(duì)病情復(fù)發(fā)極為重要。囑患者保持良好的生活習(xí)慣，注意口腔衛(wèi)生，以降低日常生活因素引發(fā)菌血癥的概率；患者出院后繼續(xù)口服華法林，華法林治療的個(gè)體差異大，藥物、飲食及各種疾病狀態(tài)等均可改變其藥動(dòng)學(xué)，建議患者嚴(yán)格按醫(yī)囑服用藥物，定期監(jiān)測(cè)INR，服用藥物或手術(shù)前告訴醫(yī)師正在服用華法林，每日同一時(shí)間服用，避免服用含乙醇的制劑，避免食用單一食物，避免外傷等[17]。

綜上所述，該患者入院后診斷為IE，在使用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)遲發(fā)性RMS。臨床藥師積極查閱相關(guān)資料，及時(shí)會(huì)診后反饋藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并提出處理意見(jiàn)。同時(shí)，以高度的責(zé)任心認(rèn)真觀察患者病情變化，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題主動(dòng)協(xié)助臨床醫(yī)師解決，最大程度地保證了患者用藥安全性和有效性。

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