臨床藥師參與急性早幼粒細(xì)胞白血病患兒化療方案的制訂和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陶興茹，段彥彥，劉曉玲

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州450000)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocyte leukemia，APL)是一種有著特異基因與染色體核型改變的特殊類型急性白血病，常因凝血功能嚴(yán)重異常引起顱內(nèi)出血而具有較高的早期死亡率，一度被認(rèn)為是最兇險(xiǎn)的急性白血病[1]。兒童APL發(fā)生率低，其患者數(shù)僅占兒童急性髓系白血病患者的10%[2]。自1988年我國學(xué)者在國際上首先成功應(yīng)用全反式維甲酸(all trans retinoic acid，ATRA)治療APL以來，臨床上APL獲得完全緩解成為可能。Gianni 等[3]將ATRA與三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)聯(lián)合用于APL的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，上述2種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同促分化作用，可增強(qiáng)藥物間的敏感性。但維甲酸應(yīng)用過程中易引起維甲酸綜合征，亞砷酸可引起心臟毒性等不良反應(yīng)，特別是同時(shí)應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥時(shí)會增加患兒的不良反應(yīng)[4]?，F(xiàn)將臨床藥師參與1例APL患兒聯(lián)合應(yīng)用維甲酸、蒽環(huán)類化療藥與亞砷酸治療的方案制訂和用藥監(jiān)護(hù)過程介紹如下。

1 病例資料

某13歲男性患兒，體質(zhì)量62.5 kg，身高178 cm，體表面積1.76 m2。3周余前，患兒在無明顯誘因下左膝蓋出現(xiàn)1塊瘀斑，約2.0 cm×1.5 cm大小，壓之不褪色，未高出皮面，無局部紅腫熱痛，未予治療，瘀斑自行消退。10余日前，發(fā)現(xiàn)四肢皮疹，呈針尖樣，未高出皮面，壓之不褪色，非對稱性，無明顯瘙癢，未重視。1 d前，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)檢查結(jié)果提示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.48×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板計(jì)數(shù)46×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白1 mg/L?，F(xiàn)患兒無發(fā)熱、咳嗽咳痰、心慌氣促、鼻衄及乏力，四肢可見散在瘀點(diǎn)瘀斑，為進(jìn)一步診治，于2017年4月16日入院。入院體格檢查：體溫37.0 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)129/61 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清，精神可，呼吸平；右側(cè)頜下可見1顆腫大淋巴結(jié)，約1.0 cm×0.5 cm大小，左腋下可捫及數(shù)顆淋巴結(jié)，最大約蠶豆大?。凰闹梢娚⒃陴鳇c(diǎn)瘀斑，咽部無充血；雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心律齊，各瓣膜未見明顯雜音；腹平軟，肝脾肋下未捫及明顯腫大；神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯陽性病理征。入院診斷：“血三系減少待查：再生障礙性貧血？急性白血?。俊?。

2 主要治療經(jīng)過

入院當(dāng)日，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.10×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.48×109/L，血小板計(jì)數(shù)46×109/L，纖維蛋白原0.67 g/L，上述指標(biāo)水平均較低，存在較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，給予酚磺乙胺注射液、氨甲苯酸注射液止血，輸注人纖維蛋白原、血小板等對癥處理。行骨髓穿刺檢查，結(jié)果顯示，APL(M3型)骨髓象，確診為“APL(M3型，低危組)”。2017年4月17日，給予維A酸片1次25 mg，口服，1日2次，誘導(dǎo)緩解治療，根據(jù)患兒耐受程度逐漸增加劑量至1次20 mg，1日3次[35 mg/(m2·d)]；同時(shí)給予醋酸潑尼松片預(yù)防維甲酸綜合征。治療過程中，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸升高，于2017年4月25日(使用維甲酸第9日)達(dá)最高，為118×109/L。2017年4月25、27及28日分別給予伊達(dá)比星10 mg/d降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)；化療前給予鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg，臨時(shí)用1次，止吐輔助治療。為預(yù)防化療過程中出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，2017年4月27日給予別嘌醇片1次0.2 g，口服，1日3次，防止高尿酸血癥。2017年4月29日，患兒融合基因篩查結(jié)果顯示，PML/RARa(bcr1)融合基因陽性，開始靜脈滴注ATO 0.15 mg/(kg·d)化療。患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍較高。2017年5月1日再次給予伊達(dá)比星降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)。臨床藥師考慮伊達(dá)比星和ATO均存在心臟毒性，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會增加心臟毒性，建議醫(yī)師當(dāng)日暫停使用ATO。化療期間，患兒出現(xiàn)口炎、口腔黏膜潰瘍，給予制霉素甘油、復(fù)方氯己定含漱液及維生素E膠丸對癥處理。2017年5月8日，患兒出現(xiàn)胸悶，心肌酶肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，心電圖檢查顯示出現(xiàn)T波改變，考慮心臟受損，依次給予復(fù)合輔酶、果糖二磷酸鈉口服液、維生素C注射液、左卡尼汀注射液及輔酶Q10片保心治療。為預(yù)防白血病細(xì)胞中樞浸潤感染，2017年5月10日，給予阿糖胞苷0.05 g、甲氨蝶呤12.5 mg和地塞米松5 mg鞘內(nèi)注射。經(jīng)過治療，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值逐漸下降。2017年5月15日，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.76×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.38×109/L，處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，體溫升至38.6 ℃，出現(xiàn)咳嗽咳痰，細(xì)胞因子流式測定提示白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6水平明顯升高，給予頭孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療。2017年5月19日，患兒體溫降為正常，改為頭孢地尼膠囊序貫抗感染治療。經(jīng)對癥治療，患兒胸悶消失，心肌酶及心電圖恢復(fù)正常，口腔黏膜好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值逐漸升高。2017年5月29日，ATO化療第1個(gè)療程結(jié)束，患兒一般狀態(tài)可，予以出院。

3 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在化療過程中，臨床藥師根據(jù)患兒的具體情況制訂了監(jiān)護(hù)目標(biāo)。首先，關(guān)注患兒用藥后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，監(jiān)測藥品用法與用量；其次，監(jiān)測藥物相互作用，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案；最后，做好用藥教育和咨詢工作。

3.1 維A酸致不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

APL是髓系細(xì)胞白血病的特殊亞型，發(fā)病時(shí)大量的早幼粒細(xì)胞存在于骨髓及外周血中，常因凝血功能嚴(yán)重異常引起顱內(nèi)出血，預(yù)后差[1]。維A酸可誘導(dǎo)異常早幼粒細(xì)胞逐漸分化，并糾正其凝血功能異常，有效降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。APL治療指南推薦維A酸的給藥劑量為25～45 mg/(m2·d)[6]。該藥常引起黏膜損傷、唇炎、頭痛、頭暈、肝損傷及白細(xì)胞增多，特別是可能出現(xiàn)危及生命的維甲酸綜合征等不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，維甲酸綜合征僅發(fā)生在初次診斷為APL患者接受ATRA和(或)ATO誘導(dǎo)治療的過程中[7]。該患兒為初次診斷，臨床藥師建議維A酸從小劑量開始應(yīng)用，根據(jù)患兒耐受情況逐漸增加至推薦劑量，同時(shí)給予醋酸潑尼松片預(yù)防維甲酸綜合征。應(yīng)用維A酸第6日，患兒出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍、唇炎，白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸升高，最高達(dá)118×109/L。臨床藥師考慮與維A酸所致不良反應(yīng)有關(guān)，協(xié)助醫(yī)師制訂了治療方案，參照指南給予伊達(dá)比星降白細(xì)胞治療以及制霉菌素甘油、復(fù)方氯己定含漱液和維生素E膠丸等對癥處理。治療15 d后，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)降為正常，口腔黏膜潰瘍好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)危及生命的維甲酸綜合征。

3.2 化療藥致心臟毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥物性心臟毒性的臨床表現(xiàn)主要為心悸、胸悶、呼吸困難、心電圖異常、左心室射血分?jǐn)?shù)下降及心肌酶譜的變化，甚至可引起心力衰竭。該患兒應(yīng)用的化療藥中存在心臟毒性的有伊達(dá)比星和ATO。

伊達(dá)比星屬于蒽環(huán)類藥物，可引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等，其中心臟毒性最嚴(yán)重。近年來，一系列研究結(jié)果表明，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性[8]。因此，蒽環(huán)類藥物沒有絕對的“安全劑量”。越來越多的研究結(jié)果證實(shí)，蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)[9]，呈進(jìn)行性加重，且不可逆[10]。大量高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，右丙亞胺是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的藥物[11]。2005年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會《成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中指出，右丙亞胺用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性，而非用于治療蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心力衰竭、心肌病等。我國《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)指出，其他的心臟保護(hù)劑，包括輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑(維生素C、維生素E等)及其他鐵螯合劑(如去鐵胺、乙二胺四乙酸)等，或許也具有一定的心臟保護(hù)效果，但用于防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性尚需進(jìn)一步研究[12]。ATO的心臟毒性主要表現(xiàn)為心電圖的改變，如Q-T間期延長、竇性心動過速[13]。其特征為：最易發(fā)生在治療第1～2周且初次治療者，有基礎(chǔ)心臟病、蒽環(huán)類藥物化療史及合并糖尿病、貧血和低鉀血癥時(shí)，心臟毒性反應(yīng)相對較重；臨床上對砷劑的心臟毒性沒有特異性療法，常規(guī)采用靜脈注射維生素C減輕心臟毒性[14]。

該患兒維A酸應(yīng)用過程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，給予伊達(dá)比星。臨床藥師建議給予右丙亞胺預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，醫(yī)師未予采納。2017年4月29日開始靜脈滴注ATO化療。由于患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍較高，2017年5月1日再次給予伊達(dá)比星降白細(xì)胞治療。臨床藥師考慮伊達(dá)比星和ATO均有心臟毒性，且未給予右丙亞胺預(yù)防心臟毒性；患兒化療初期出現(xiàn)血鉀水平降低，也增加了心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。建議醫(yī)師于應(yīng)用伊達(dá)比星的當(dāng)日停用ATO，醫(yī)生采納。應(yīng)用ATO的第8日，患兒開始出現(xiàn)胸悶，心率增快達(dá)142次/min，心電圖顯示T波改變，心肌酶CK-MB升高，心臟B超和心肌標(biāo)志物+N末端B型利鈉肽原均未見異常，提示出現(xiàn)心功能受損。先后給予復(fù)合輔酶、果糖二磷酸鈉口服液、維生素C注射液及輔酶Q10片等保心治療。經(jīng)對癥治療，患兒胸悶消失，心肌酶及心電圖恢復(fù)正常，口腔黏膜好轉(zhuǎn)。

3.3 化療后粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)伴發(fā)熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

骨髓抑制是化療藥常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)降低?；純洪_始化療后，臨床藥師每日監(jiān)測患兒血常規(guī)，評價(jià)骨髓抑制情況。化療后第15日，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.6 ℃，咳嗽咳痰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.76×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.38×109/L，處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，細(xì)胞因子流式測定白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6水平明顯升高?！吨袊行粤＜?xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年版)》指出，對于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)伴發(fā)熱的患兒，強(qiáng)烈推薦盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物治療[15]。醫(yī)師給予頭孢哌酮舒巴坦1次2.67 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，抗感染治療。治療4 d后，患兒體溫降為正常。臨床藥師建議改為抗菌譜相似的頭孢地尼膠囊口服序貫抗感染治療3 d，醫(yī)師采納。經(jīng)過治療，患兒粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)逐漸改善。

3.4 用藥教育

化療期間，臨床藥師對患兒進(jìn)行了必要的用藥監(jiān)護(hù)、用藥教育和出院教育。因患兒早幼粒細(xì)胞白血病出血風(fēng)險(xiǎn)較高，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及凝血譜?；純簯?yīng)用維A酸、伊達(dá)比星和ATO化療，臨床藥師告訴患兒及家屬用藥后可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉及食欲減退等不良反應(yīng)，化療前已給予止吐藥，建議患兒少食多餐，進(jìn)食易消化、高蛋白和富含維生素的食物，以增強(qiáng)食欲、增加熱量，改善自身營養(yǎng)狀況[16]；可能出現(xiàn)口腔黏膜炎，囑患兒勤漱口，注意口腔清潔護(hù)理，預(yù)防感染。臨床藥師定期監(jiān)測患兒心電圖、心肌標(biāo)志物及血常規(guī)，評價(jià)其心臟功能及骨髓抑制情況。再次告訴家屬及患兒，伊達(dá)比星為細(xì)胞毒性藥物，應(yīng)用后可能出現(xiàn)脫發(fā)，多數(shù)是可逆的；伊達(dá)比星給藥1～2 d后尿液可能出現(xiàn)紅染，囑家屬和患兒出現(xiàn)上述癥狀時(shí)無需驚慌，及時(shí)告訴醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行對癥處理。

綜上所述，本案例中，臨床藥師與醫(yī)師密切合作，參考相關(guān)臨床指南、文獻(xiàn)及各化療藥的特點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師共同制訂化療方案；在治療過程中，對化療藥可能引起的黏膜損傷、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及心臟毒性等不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予預(yù)防，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確保了患兒的用藥安全；還對患兒就化療藥使用注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)預(yù)防等進(jìn)行用藥教育，提高了患兒的用藥依從性。另外，臨床藥師也通過臨床實(shí)踐，提升了對疾病的分析能力和藥學(xué)服務(wù)水平，充分發(fā)揮了其在疾病診治過程中的作用。