氨柔比星治療小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

盧紅陽 陳莉莉 綜述 蔡菊芬 馬勝林 審校

作者單位：310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（盧紅陽，蔡菊芬，馬勝林）；318207 臺州，臺州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（陳莉莉）（通訊作者：馬勝林，E-mail: mashenglin@medmail.com.cn）

鹽酸氨柔比星是日本住友制藥株式會社開發(fā)全合成的蒽環(huán)霉素類抗惡性腫瘤藥物，于2002年在日本注冊并上市，被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的治療，本文就氨柔比星治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展做一綜述。

1 氨柔比星的分子特征及藥代動(dòng)力學(xué)

鹽酸氨柔比星（amrubicin hydrochloride）是以9位氨基和糖結(jié)構(gòu)為特征的、化學(xué)全合成的新型蒽環(huán)霉素類化合物，鹽酸氨柔比星及其代謝物氨柔比星醇（amrubicinol）具有DNA內(nèi)切活性和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制作用，可使拓?fù)洚悩?gòu)酶II介導(dǎo)的切割復(fù)合物穩(wěn)定，從而切斷DNA，生成自由基[1]。氨柔比星及其代謝物氨柔比星醇的結(jié)構(gòu)見圖1。氨柔比星的基本藥代動(dòng)力學(xué)過程如下。吸收：氨柔比星給藥后，原型的血藥濃度迅速降低，而其代謝物氨柔比星醇的濃度基本保持平穩(wěn)，其血漿蛋白結(jié)合率約為96%-98%；分布：氨柔比星給藥后全身臟器均有藥物分布，在骨髓、消化道壁細(xì)胞、皮膚、腎、腎上腺、肝臟、脾臟、肺中的藥物濃度較高，心臟細(xì)胞藥物濃度較低；代謝：其主要代謝器官是肝臟，代謝酶主要是羰基還原酶（carbonyl reductase）、NADPH-P450還原酶、NADPH氫-醌還原酶；排泄：主要從膽汁、尿和糞便中排泄；氨柔比星的最大耐受劑量為130 mg/m2給藥1天、25 mg/m2連用5天和50 mg/m2連用3天[2-3]。

2 氨柔比星的臨床前研究

氨柔比星醇的細(xì)胞毒性比氨柔比星強(qiáng)5倍-200倍[4]，鹽酸氨柔比星體外試驗(yàn)[5]顯示其細(xì)胞增殖抑制作用只有阿霉素（DXR）的1/130-1/2，但氨柔比星醇則顯示出與DXR同等或以上的腫瘤抑制作用。Matsunaga等[6]研究顯示氨柔比星和氨柔比星醇的曲線下面積與其血液學(xué)毒性相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]顯示氨柔比星僅有很少的遲發(fā)性心臟毒性。Hanada等[8]進(jìn)行的體內(nèi)外研究顯示，氨柔比星與順鉑、伊立替康（Irinotecan, CPT-11）、長春瑞賓、吉西他濱、替加氟或曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，但與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用無協(xié)同作用。Takigawa等[9]研究顯示，對CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38耐藥的SBC-3/SN-38細(xì)胞對氨柔比星敏感，且其與順鉑有協(xié)同或相加作用；且對順鉑耐藥的SBC-3/CDDP細(xì)胞對氨柔比星也仍然敏感，其與CPT-11也具有協(xié)同或相加作用。此研究為氨柔比星用于SCLC的二線治療提供了理論支持。

3 氨柔比星一線治療SCLC

3.1 氨柔比星單藥 Yana等[10]進(jìn)行了氨柔比星治療初治的廣泛期SCLC的II期臨床研究，主要目的是評價(jià)其療效和安全性，共35例患者入組，33例合格患者可評價(jià)療效和安全性。氨柔比星45 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)，如果治療的第一周期結(jié)束后出現(xiàn)腫瘤增大25%或第二周期后出現(xiàn)腫瘤增大50%則進(jìn)行挽救性化療。結(jié)果顯示3例完全緩解（complete response, CR），22例部分緩解（partial response, PR），中位生存期為11.7個(gè)月。主要的毒性是血液學(xué)毒性，3級以上的非血液學(xué)毒性為：厭食（9.1%）和脫發(fā)（3.0%）。6例患者進(jìn)行挽救性化療。具體見表1。Yana等[10]認(rèn)為氨柔比星對于廣泛期SCLC是有效的且其毒性可以接受，其聯(lián)合化療值得進(jìn)一步研究。

3.2 氨柔比星聯(lián)合順鉑 順鉑是SCLC一線治療的基礎(chǔ)用藥，Ohe等[11]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC的研究，研究顯示其最大耐受劑量為氨柔比星45 mg/m2第1、2、3天，順鉑60 mg/m2第1天。另有41例給予推薦用量（氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，順鉑60 mg/m2第1天），有4例CR，32例PR，1年生存率為56.1%，中位生存期為13.6個(gè)月。其3級以上的血液毒性為血紅蛋白減少（53.7%）、白細(xì)胞減少（65.9%）、中性粒細(xì)胞減少（95.1%）、血小板減少（24.4%）。氨柔比星與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的骨髓抑制較嚴(yán)重，但可以通過給予粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）得到控制。具體見表1。此研究為開展氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC奠定了良好的基礎(chǔ)，國內(nèi)現(xiàn)正在進(jìn)行鹽酸氨柔比星聯(lián)合順鉑化療與依托泊苷聯(lián)合順鉑化療對照治療廣泛期SCLC的III期臨床試驗(yàn)（方案編號：D0750018），我院作為該臨床試驗(yàn)參加單位之一，已經(jīng)有患者入組，在氨柔比星聯(lián)合順鉑組骨髓抑制較明顯，在實(shí)際應(yīng)用中需密切注意3級以上的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。

3.3 氨柔比星聯(lián)合CPT-11 Oshita等[12]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合CPT-11治療初治的廣泛期SCLC的研究，共13例患者入組。其最大耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天，并在第5天-第9天預(yù)防性應(yīng)用G-CSF支持，在此劑量組中的4例患者中有3例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。第2劑量組為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天，也同樣在第5天-第9天預(yù)防性G-CSF支持，在6例患者中僅1例患者出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少?？偟难芯拷Y(jié)果顯示13例患者中1例CR，12例PR，1年生存率為76.9%，中位生存期為17.4個(gè)月。該作者認(rèn)為G-CSF支持下氨柔比星聯(lián)合CPT-11治療初治的廣泛期SCLC的推薦用量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，CPT-11 60 mg/m2第1天。此研究說明氨柔比星與CPT-11有較好的協(xié)同作用，其聯(lián)合應(yīng)用是安全而有效的，值得進(jìn)一步的研究。

圖 1 氨柔比星和氨柔比星醇的結(jié)構(gòu)式Fig 1 The structural formula of Amrubicin and Amrubicinol

表 1 氨柔比星治療一線治療SCLC臨床研究[3]Tab 1 Studies of amubicin in first-line treatment

3.4 氨柔比星聯(lián)合卡鉑 卡鉑也是SCLC一線治療的重要藥物，特別是對老年患者耐受性明顯好于順鉑。Fukuda等[13]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療SCLC的I期臨床研究，16例患者入組，可評價(jià)病例為15例，分3個(gè)劑量水平，分別為氨柔比星40 mg/m2、35 mg/m2和30 mg/m2，均為第1、2、3天使用，卡鉑均按AUC為5計(jì)算，第1天使用。其中2例CR，9例PR，3例穩(wěn)定（stable disease, SD），1例進(jìn)展（progressive disease, PD），中位生存期為13.6個(gè)月。最大的耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為5計(jì)算，第1天使用，推薦劑量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為5計(jì)算，第1天使用。此研究為氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療SCLC奠定了基礎(chǔ)，可作為以后研究的重要參考。Inoue等[14]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的I期研究，主要是為了觀察劑量限制性毒性和最大耐受劑量，擬分3個(gè)劑量組進(jìn)行，共12例患者入組。第1劑量組為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)，結(jié)果3例患者均出現(xiàn)劑量限制性毒性（持續(xù)4天以上的4度中性粒細(xì)胞減少，血小板低于20 000/mm3，或3度腹瀉）。另外9例患者均降低一個(gè)劑量水平進(jìn)行，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)，9例患者中3例出現(xiàn)了劑量限制性毒性，但這些毒性不是非常嚴(yán)重而且是可控的，非血液學(xué)毒性是輕微、可逆的?？偟目陀^有效率為83%，中位生存期為12.7個(gè)月。因此認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的最大耐受劑量為氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。推薦劑量為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。此I期研究為以后的II期臨床研究提供了依據(jù)，并摸索出了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC的推薦用量。隨后Inoue等[15]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的II期臨床研究，氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，36例患者入組，總有效率為89%，中位生存期為18.6個(gè)月，其3級及以上的中性粒細(xì)胞下降為97%，3級及以上的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為17%，無治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。因此認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC是相當(dāng)有效的，其毒性是可以接受的，值得進(jìn)一步研究。但國內(nèi)盧紅陽等[16]認(rèn)為氨柔比星聯(lián)合卡鉑一線治療老年SCLC的療效尚可，但中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率太高，不主張常規(guī)應(yīng)用。我們在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)該高度重視可能出現(xiàn)的骨髓抑制。

4 氨柔比星治療復(fù)治的SCLC

4.1 氨柔比星二線或三線治療的推薦劑量 Igawa等[17]進(jìn)行了氨柔比星二線或三線治療SCLC的臨床研究，結(jié)果顯示氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天給藥對于二線治療來說其毒性是可以耐受的，但對于三線治療的7例患者中3例出現(xiàn)了3級非血液學(xué)毒性，4例患者出現(xiàn)了4級中性粒細(xì)胞下降，因此認(rèn)為此劑量對于三線治療來說其毒性是不能耐受的。隨后用氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天三線治療了7例SCLC患者，僅1例患者出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例患者出現(xiàn)了4級中性粒細(xì)胞下降，認(rèn)為其毒性是可以接受的，同時(shí)也具有一定的療效，其中1例PR，2例SD。此研究為氨柔比星二線或三線治療SCLC所需的安全而有效的劑量提供了重要的參考。Kaira等[18]進(jìn)行了氨柔比星二線治療肺癌的II期臨床試驗(yàn)，在SCLC組氨柔比星用法為35 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)，共29例SCLC患者入組，其3級以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為41.4%，無治療相關(guān)性的死亡，有效率為44.8%，生存期為12.0個(gè)月，1年生存率為46.7%。Kaira等[18]認(rèn)為氨柔比星二線SCLC是有效的且有較好耐受性，氨柔比星用法為35 mg/m2，與40 mg/m2相比有相似的療效和更少的毒性，值得進(jìn)一步研究。

4.2 氨柔比星二線治療的療效 Onoda等[19]進(jìn)行了氨柔比星治療SCLC的II期臨床研究，共有60例患者入組，敏感復(fù)發(fā)組44例，難治性組16例。所有患者均曾行至少一個(gè)含鉑方案化療，患者ECOG評分為0-2分，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，21天為一個(gè)周期，中位治療周期數(shù)為4個(gè)周期。敏感復(fù)發(fā)組的有效率為52%，難治性組的有效率為50%，敏感復(fù)發(fā)組的中位生存期為11.6個(gè)月，難治性組為10.3個(gè)月?？偟?級及以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為83%，血小板減少為20%，貧血為33%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為5%，非血液學(xué)毒性是輕微的。具體見表2和表3。Onoda等[19]認(rèn)為氨柔比星治療SCLC有明顯療效，其毒性是可以預(yù)測和控制的。Ettinger等[20]進(jìn)行了氨柔比星二線治療難治性的且經(jīng)鉑類一線化療的廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，共有75例患者入組，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性，69例患者完成中位4個(gè)周期的化療，6例患者死亡或未行化療，總有效率為21%（其中1例CR），中位生存期為6個(gè)月，3級及以上中性粒細(xì)胞下降、血小板下降和白細(xì)胞下降分別為65%、39%和35%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為10%，38%的患者進(jìn)行了劑量調(diào)整。具體見表3。因此認(rèn)為氨柔比星二線治療難治性的且經(jīng)鉑類一線化療的廣泛期SCLC有較好的療效和可接受的安全性。以上的研究顯示氨柔比星二線治療難治性的或敏感復(fù)發(fā)的SCLC均有較好的療效，值得進(jìn)一步的對照研究。

4.3 氨柔比星與拓泊替康對照研究 拓泊替康是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于SCLC二線治療的藥物。Jotte等[21]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康二線對照治療廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康1.5 mg/m2第1、2、3、4、5天，結(jié)果顯示氨柔比星的療效優(yōu)于拓泊替康，且氨柔比星組未發(fā)現(xiàn)心臟毒性。Jotte等[22]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康對照二線治療對鉑類一線化療敏感的廣泛期SCLC的II期臨床試驗(yàn)，氨柔比星40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康1.5 mg/m2第1、2、3、4、5天，21天為一個(gè)周期，氨柔比星組50例，中位治療周期數(shù)為6個(gè)周期，拓泊替康組26例，中位治療周期數(shù)為3個(gè)周期，氨柔比星組比拓泊替康組有更高的有效率（36%vs 8%, P＜0.012），氨柔比星組中位生存期為9.3個(gè)月，拓泊替康組中位生存期為8.9個(gè)月，ECOG評分為2分的患者中氨柔比星組有6例，拓泊替康組2例。在ECOG評分為0分-1分的患者中，氨柔比星組有提高生存期的趨勢，氨柔比星組的中位生存期為10.5個(gè)月，拓泊替康組為9.7個(gè)月，3級的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為53%和74%，3級血小板減少分別為31%和52%，3級白細(xì)胞減少為27%和30%，另外氨柔比星組中的3例（6%）和拓泊替康組中的1例患者（4%）死于感染。具體見表3。因此認(rèn)為與拓泊替康相比，對于鉑類一線化療敏感的廣泛期SCLC，氨柔比星二線治療提高了有效率，且毒性可以耐受。Inoue等[23]進(jìn)行了氨柔比星與拓泊替康對照治療復(fù)治的SCLC的II臨床研究，隨機(jī)分為兩組，氨柔比星組為40 mg/m2第1、2、3天，拓泊替康組為1.0 mg/m2第1、2、3、4、5天，均為21天為一個(gè)周期，共60例患者入組，可評價(jià)病例為59例，敏感復(fù)發(fā)患者36例，難治性復(fù)發(fā)患者23例，氨柔比星組1例患者因感染而出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。在敏感復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的有效率為53%，拓泊替康組有效率為21%。難治性復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的有效率為17%，拓泊替康組有效率為0%。氨柔比星組的中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，而拓泊替康組為 2.2個(gè)月。具體見表3。因此認(rèn)為氨柔比星治療復(fù)治的SCLC優(yōu)于拓泊替康，并且其毒性可以接受的。

表 2 氨柔比星治療敏感復(fù)發(fā)或難治性SCLC II期臨床研究結(jié)果Tab 2 Phase II study of amrubicin in relapsed case or refractory case with small lung cancer: response

表 3 氨柔比星二線治療SCLC臨床研究[3]Tab 3 Studies of Amubicin in second line setting

4.4 二線治療小結(jié) 上述的臨床研究顯示氨柔比星對于SCLC的二線治療有較好的療效，其療效優(yōu)于拓泊替康，氨柔比星二線治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[3]，我們將期待其最終結(jié)果的發(fā)布。在SCLC二線治療中氨柔比星的合適劑量可為35 mg/m2第1、2、3天，三周重復(fù)。目前關(guān)于SCLC的二線化療2010年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（NCCN）的推薦為：參加臨床試驗(yàn)；2個(gè)月-3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且PS評分為0分-2分的患者可以考慮應(yīng)用的藥物為異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他賓、伊立替康、托泊替康；2個(gè)月-3個(gè)月后至6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的可以考慮應(yīng)用托泊替康（1級證據(jù)）、CAV、吉西他賓、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊甙和長春瑞賓；6個(gè)月后復(fù)發(fā)的可以考慮原方案。在實(shí)際選用二線治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的全身情況、一線化療的情況以及所選藥物的毒副作用等。

5 安全性

Shimokawa等[24]回顧性分析氨柔比星治療難治性或復(fù)發(fā)的SCLC，認(rèn)為嚴(yán)重的骨髓抑制影響了其安全性。氨柔比星無論是單藥還是聯(lián)合化療，不管是一線應(yīng)用還是二線應(yīng)用，均會產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑制作用，故需要高度重視。Goto等[25]報(bào)道了1例應(yīng)用氨柔比星治療正在進(jìn)行血液透析的腎衰竭患者，患者年齡為83歲，有肝轉(zhuǎn)移，使用2周期氨柔比星后療效達(dá)PR，毒性是輕微的，檢測發(fā)現(xiàn)患者在透析期間與非透析期間血中氨柔比星和氨柔比星醇的濃度無差別。因此認(rèn)為氨柔比星可能是正在進(jìn)行血液透析的腎衰竭SCLC患者的一個(gè)較好選擇。Jotte等[21]的研究顯示氨柔比星有較好的心臟安全性，這一點(diǎn)明顯優(yōu)于其它蒽環(huán)霉素類化合物。

6 小結(jié)

氨柔比星在SCLC的一線治療中有較好的療效，氨柔比星聯(lián)合順鉑治療初治的廣泛期SCLC的中位生存期[11]超過了日本JCOG 9511研究[26]中報(bào)道的IP方案組12.8個(gè)月的中位生存期。氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療初治的老年SCLC同樣也具有較好的療效，推薦劑量可為氨柔比星35 mg/m2第1、2、3天，卡鉑按AUC為4計(jì)算，第1天使用，三周重復(fù)。氨柔比星二線治療難治性或敏感復(fù)發(fā)的SCLC均有較好的療效，II期臨床試驗(yàn)顯示療效優(yōu)于拓泊替康。歐美國家也正在進(jìn)行氨柔比星治療SCLC的臨床試驗(yàn)[3,27]，國內(nèi)外氨柔比星一線或二線治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[3]，我們將期待其最終結(jié)果的報(bào)道。氨柔比星有較好的心臟安全性，對腎功能欠佳患者可能也是一個(gè)較好的選擇，其主要毒副作用為血液學(xué)毒性，需要我們高度重視。