臨床藥師參與膿毒性休克患者抗感染的治療實(shí)踐

朱 潔，袁 冬，劉素琴

(1.江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213200；2.江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院ICU，江蘇 常州 213200)

膿毒癥是指宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭。膿毒性休克為膿毒癥的一種形式，是指膿毒癥患者盡管進(jìn)行了充分的液體復(fù)蘇仍存在持續(xù)的低血壓，需要使用升血壓藥物維持平均動(dòng)脈壓至65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，血乳酸至2 mmol/L以上。膿毒癥以及膿毒癥休克是危重癥領(lǐng)域的重大難題，病死率高?？咕幬镏委熓悄摱景Y治療的關(guān)鍵，并直接影響患者的預(yù)后[1]?，F(xiàn)結(jié)合1例膿毒性休克患者的抗感染治療，探討臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

1 病例資料

某54歲女性患者，體質(zhì)量指數(shù)22 kg/m2?；颊哂? h前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)中上腹疼痛，為持續(xù)性絞痛，迅速波及全腹，疼痛難忍，面色蒼白，無(wú)出冷汗、放射痛，有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，蜷曲體位腹痛有改善。8 h以來腹痛逐漸加重，為求診治來江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)。立位腹部X線檢查結(jié)果提示，胃腸道穿孔可能。急診擬以“消化道穿孔”收住入院。入院體格檢查：體溫38.5 ℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)79/53 mm Hg。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比49.6%，降鈣素原79.95 mg/L。入院當(dāng)日，患者在急診氣管插管全身麻醉下行剖腹探查術(shù)。術(shù)中見乙狀結(jié)腸有一約5 cm縱形破口，周圍糞塊淤積，盆腔內(nèi)布滿膿苔，結(jié)腸腸腔內(nèi)可及大量糞塊?？紤]腹腔內(nèi)污染極重，決定行乙狀結(jié)腸修補(bǔ)+降結(jié)腸造瘺術(shù)+腹腔沖洗引流術(shù)。術(shù)中診斷：感染性休克；乙狀結(jié)腸破裂；彌漫性腹膜炎。手術(shù)順利，出血少，術(shù)后轉(zhuǎn)重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，立即經(jīng)驗(yàn)性予以美羅培南1 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次+萬(wàn)古霉素1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次，抗感染治療。第3日，患者體溫38.1 ℃，保留腹腔引流管在位通暢，引出少許淡血性液體；血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，pH 7.320，二氧化碳分壓41.00 mm Hg，氧分壓124.00 mm Hg，乳酸4.6 mmol/L；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.3%，降鈣素原64.42 ng/ml；超敏C反應(yīng)蛋白403.00 mg/L，肌酐84 μmol/L。第5日，患者腹腔引流管在位通暢，引出少許淡血性液體；降鈣素原31.32 ng/ml；超敏C反應(yīng)蛋白253.00 mg/L；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76.9 %；萬(wàn)古霉素谷濃度12.4 mg/L；痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)和腹腔引流液培養(yǎng)均未有細(xì)菌生長(zhǎng)。醫(yī)師與臨床藥師商量，鑒于患者病原學(xué)檢查仍不明確，但感染指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，因此，抗感染方案暫時(shí)不予調(diào)整。第9日，患者仍有發(fā)熱，體溫38.5～39.9 ℃，呼吸音粗，白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.8×109/L，降鈣素原7.35 ng/ml，超敏C反應(yīng)蛋白233.00 mg/L；CT檢查提示，兩下肺炎癥；痰培養(yǎng)結(jié)果顯示，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。停用美羅培南，換用替加環(huán)素100 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次+卡泊芬凈首劑70 mg，后50 mg，靜脈滴注，1日1次。第11日，患者體溫最高38.2 ℃；血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，pH 7.510，二氧化碳分壓30.00 mm Hg，氧分壓155.00 mm Hg，乳酸1.9 mmol/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.5%，降鈣素原7.82 ng/ml；痰培養(yǎng)再次報(bào)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)。結(jié)合患者體溫和感染指標(biāo)的變化，臨床藥師建議停用萬(wàn)古霉素，加用頭孢哌酮舒巴坦3 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，醫(yī)師采納。第15日，患者近日體溫有下降趨勢(shì)，腹部體征明顯減輕，但感染指標(biāo)仍偏高，轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)抗感染治療。

3 討論

該患者乙狀結(jié)腸破裂，彌漫性腹膜炎，腹腔感染情況較重導(dǎo)致感染性休克。根據(jù)《膿毒癥與膿毒性休克國(guó)際指南》(2016版)[2]，對(duì)于此類患者，推薦：(1)早期復(fù)蘇。對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注，在開始的3 h內(nèi)，給予至少30 ml/kg的晶體液；在完成初始液體復(fù)蘇后，需要反復(fù)評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以指導(dǎo)進(jìn)一步的液體使用。(2)應(yīng)用血管活性藥物去甲腎上腺素，以確保患者平均動(dòng)脈壓≥65 mm Hg。(3)抗微生物治療。在識(shí)別膿毒癥或者膿毒性休克后1 h內(nèi)盡快啟動(dòng)靜脈給予抗菌藥物；對(duì)于表現(xiàn)為膿毒癥或者膿毒性休克的患者，指南推薦經(jīng)驗(yàn)性使用一種或幾種廣譜抗菌藥物進(jìn)行治療，以期覆蓋所有可能的病原體。(4)感染源的控制。對(duì)懷疑引起感染性休克的感染灶，應(yīng)在成功進(jìn)行初始復(fù)蘇后盡快控制；對(duì)大多數(shù)病例的目標(biāo)是診斷明確后不超過6～12 h。本案例中，及時(shí)的手術(shù)對(duì)患者腹腔感染源的控制干預(yù)也為后續(xù)治療奠定了良好的基礎(chǔ)。

3.1 早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案

該患者感染源在腹腔，系乙狀結(jié)腸破裂導(dǎo)致的彌漫性腹膜炎，感染情況較重，屬于重度社區(qū)獲得性腹腔感染，根據(jù)2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(infectious disease society of America，IDSA)《復(fù)雜腹腔感染診治指南》，來源于遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸及闌尾的腹腔感染，其致病菌可以是革蘭陰性需氧菌和專性厭氧菌，其中仍以腸桿菌科最為常見，腸球菌感染也不能排除。因此，針對(duì)該患者，經(jīng)驗(yàn)性抗感染要覆蓋革蘭陰性腸桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌，并盡可能選擇可以覆蓋厭氧菌的抗菌藥物[3]。除了覆蓋病原菌，還需選擇在感染部位組織濃度高的抗菌藥物。臨床藥師查閱相關(guān)資料得知，美羅培南的膽汁/血藥濃度比為0.3～3，表明其在腹腔的穿透性良好[4]。研究結(jié)果顯示，對(duì)于繼發(fā)腹膜炎的感染性休克患者，當(dāng)最小抑菌濃度為4 mg/L時(shí)，美羅培南1 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次的方案能獲得理想的達(dá)標(biāo)率[5-7]。該患者目前肌酐清除率為58.8 ml/min，不需要調(diào)整劑量。因此，臨床藥師與醫(yī)師商量決定選用美羅培南1 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次+萬(wàn)古霉素1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次聯(lián)合抗感染治療。

3.2 第二階段抗感染方案的調(diào)整

第9日，患者再次高熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.8×109/L，提示感染情況控制不佳。醫(yī)師與臨床藥師共同分析，原因可能是：(1)抗菌藥物不能覆蓋致病菌，患者2次痰培養(yǎng)提示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)。(2)存在感染病灶(如膿腫)，且感染病灶沒有得到有效清除。該患者B超檢查一直提示有腹腔積液，但腸積氣，穿刺引流難度大，如果病灶不能清除或引流不暢，感染也很難控制。(3)抗菌藥物使用劑量不足或方法有欠缺，可以酌情加大抗菌藥物的劑量或增加使用次數(shù)，必要時(shí)可多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。(4)出現(xiàn)新的院內(nèi)感染。由于患者一直氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，第9日CT檢查提示兩下肺炎癥，痰培養(yǎng)提示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。結(jié)合患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，考慮患者目前存在多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染。近年來的研究結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床有效率較高，是一種值得推廣的抗感染方案[8-9]。因此，臨床藥師與醫(yī)師商量，將美羅培南換為替加環(huán)素，并增加抗真菌藥注射用醋酸卡泊芬凈。

3.2.1 替加環(huán)素的劑量選擇：替加環(huán)素的常規(guī)使用劑量為首劑100 mg，之后50 mg，每12 h給藥1次。該患者感染情況較重。臨床藥師查閱資料，1項(xiàng)全球性臨床多中心、隨機(jī)雙盲研究結(jié)果顯示，加倍劑量替加環(huán)素的臨床療效優(yōu)于常規(guī)劑量，提示加倍劑量應(yīng)用替加環(huán)素可以提高危重患者的抗感染療效[10]；2項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道，Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量替加環(huán)素(50 mg，每12 h給藥1次)單藥或聯(lián)合其他抗菌藥物治療相比，超劑量替加環(huán)素(>50 mg，每12 h給藥1次)單藥或聯(lián)合其他抗菌藥物治療的臨床有效率和治愈率都有所提高[11-12]。因此，給予該患者替加環(huán)素首劑200 mg，之后100 mg，每12 h給藥1次。

3.2.2 抗真菌治療的必要性：2010年念珠菌病診治策略高峰論壇《念珠菌病診斷與治療：專家共識(shí)》指出，發(fā)生侵襲性念珠菌病的主要危險(xiǎn)因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥物治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、胃腸道手術(shù)、住院時(shí)間延長(zhǎng)及糖尿病等。該患者存在多種真菌感染的高危因素，根據(jù)《2016年IDSA念珠菌病管理臨床實(shí)踐指南》，對(duì)于具有臨床危險(xiǎn)因素和存在感染性休克癥狀的患者，應(yīng)盡早啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。該患者屬于ICU非中性粒細(xì)胞減少癥疑似念珠菌感染患者，指南推薦首選的經(jīng)驗(yàn)性治療方案為棘白菌素類藥物。因此，給予患者注射用醋酸卡泊芬凈首劑70 mg，之后50 mg，1日1次。

3.3 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療

頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類藥物及多黏菌素是治療鮑曼不動(dòng)桿菌嚴(yán)重感染的主要藥物，但近年來鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類藥物的耐藥率不斷升高，ICU病房的耐藥問題更為突出[13]。多粘菌素由于潛在的腎臟毒性和神經(jīng)毒性，在我院幾乎不會(huì)被選用，因此，替加環(huán)素成為抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的重要選擇。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，替加環(huán)素對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有著較高的體外抗菌活性。但有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單一使用替加環(huán)素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性降低甚至出現(xiàn)耐藥菌[14]。2012年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[15]中也指出，對(duì)于耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，建議聯(lián)合用藥。舒巴坦具有抗不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌的作用，故含舒巴坦的復(fù)方制劑對(duì)不動(dòng)桿菌具有良好的抗菌活性，舒巴坦的常用劑量為4.0 g/d；對(duì)于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，國(guó)外推薦可增至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3～4次給藥。該患者2次痰培養(yǎng)提示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，結(jié)合肺部感染體征及影像學(xué)證據(jù)，臨床藥師建議增加頭孢哌酮舒巴坦3 g，每8 h給藥1次，醫(yī)師采納，并決定停用萬(wàn)古霉素。第11日，抗感染方案調(diào)整為替加環(huán)素100 mg，每12 h給藥1次+頭孢哌酮舒巴坦3 g，每8 h給藥1次+卡泊芬凈50 mg，1日1次。之后患者體溫、感染指標(biāo)都有降低。

綜上所述，膿毒性休克是ICU常見危重病，早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療和對(duì)感染灶的控制及清除是治療的關(guān)鍵。臨床藥師全程參與治療，對(duì)指南的掌握、藥物的正確選擇、適宜的劑量和正確的給藥途徑都是有效治療的關(guān)鍵。臨床藥師需要不斷積累知識(shí)，才能在以后的藥物治療過程中，發(fā)揮藥學(xué)專長(zhǎng)，協(xié)助醫(yī)師決策，為患者制訂個(gè)體化藥物治療方案，促進(jìn)合理用藥。