良性復(fù)發(fā)性眩暈的研究現(xiàn)狀及進展

王　雪　李聰穎　楊偉民

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

眩暈是臨床上的常見癥狀，病因復(fù)雜，涉及多器官、多系統(tǒng)疾病，發(fā)病機制尚不完全清楚，易導(dǎo)致誤診誤治，是臨床研究的熱點領(lǐng)域之一。2009年巴拉尼協(xié)會在前庭癥狀的分類中提出，眩暈是指在沒有發(fā)生自身運動的情況下自我運動的感覺，或是在正常的頭部運動期間扭曲的自我運動的感覺[1]。眩暈按病變部位可以分為中樞性眩暈和周圍性眩暈，其中周圍性眩暈比較常見，在眩暈疾病譜中占44%～65%[2]。在周圍性眩暈中，有一些患者反復(fù)發(fā)作性眩暈，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)天不等，發(fā)作頻率變異大，不伴神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸異常，可伴有偏頭痛癥狀，發(fā)作期間可檢測到眼震，不符合其他前庭疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者用“良性復(fù)發(fā)性眩暈(benign recurrent vertigo，BRV)”來描述這一組臨床癥狀。目前關(guān)于BRV的研究及報道較少，人們對其認識仍有不足，臨床診斷率仍較低。本文通過研究既往文獻報道，現(xiàn)就其概念、流行病學(xué)、與偏頭痛的關(guān)系、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷及治療做一綜述，以期提高臨床醫(yī)生對BRV的認識與關(guān)注。

1　概念的提出

BRV是對一組臨床癥狀的描述，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性眩暈，持續(xù)時間數(shù)分鐘至數(shù)天不等，不伴神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸異常，可伴有偏頭痛癥狀，眩暈發(fā)作期間可檢測到眼震，發(fā)作頻率變異大，可為每天一次至數(shù)年一次不等，女性多見，不符合其他前庭疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其概念最早于1979年由SLATER提出[3]。Slater的文章中共納入了7例患者，包括5名女性和2名男性，發(fā)病年齡7～55歲。這些患者的癥狀幾乎完全相同，都表現(xiàn)為急性起病，無先兆，反復(fù)發(fā)作性眩暈，早期癥狀較嚴重，常迫使患者需要躺下，但一般不伴嘔吐，癥狀一般持續(xù)半小時至4 h后逐漸減輕，部分患者繼之出現(xiàn)位置性眩暈，可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天。發(fā)作頻率從每天1次到每年2次不等。不伴神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸異常。聽力學(xué)檢查和冷熱水試驗無異常。部分患者可出現(xiàn)眼震。4例有陣發(fā)性頭痛病史，與眩暈發(fā)作時間不相關(guān)，1例眩暈發(fā)作期間出現(xiàn)頭痛，3例有家族史，l例其母親、兄弟、子女有類似發(fā)作，呈現(xiàn)出常染色體顯性遺傳規(guī)律。作者試圖用梅尼埃病、位置性眩暈、前庭神經(jīng)炎、短暫性腦缺血發(fā)作來描述上述癥狀，發(fā)現(xiàn)皆不盡如意。作者還發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)與兒童良性發(fā)作性眩暈(benign paroxysmal vertigo，BPV)十分相似，二者區(qū)別主要在于發(fā)病年齡的不同及兒童期發(fā)作持續(xù)時間較短。因其一般可自發(fā)緩解，作者將其命名為“良性復(fù)發(fā)性眩暈”，用“良性”一詞來減輕患者對其反復(fù)發(fā)作的焦慮。此后陸續(xù)有相關(guān)研究報道這一組臨床表現(xiàn)，且對其命名不一[4-9]。時至今日，仍沒有對其概念的統(tǒng)一共識，2017年我國《眩暈診治多學(xué)科專家共識》中將其歸為病因診斷中值得商榷的問題[2]。

2　流行病學(xué)

目前關(guān)于BRV的報道較少，尚無對其發(fā)病率的可靠估計。但其實際在臨床工作中并不少見。2017年李斐[10]的研究中顯示BRV在神經(jīng)內(nèi)科眩暈專病門診病因分布中居第7位，發(fā)病率為3.20%。1979年SLATER[3]的研究中，7例，BRV患者(5女2男)，發(fā)病年齡7～55(平均39)歲；2009年CHA[11]的研究中共納入208例(162女，46男)BRV患者，發(fā)病年齡30～36歲，87%伴發(fā)偏頭痛或有偏頭痛個人史；2011年[8]一項研究中共納入63例BRV患者(女71%)，發(fā)病年齡(41±15)歲。此外亦有研究報道BRV具有家族聚集特性，呈常染色體顯性[5，12-13]，表明其可能與遺傳因素有一定的相關(guān)性。由此我們可以推斷本病發(fā)病率較高，多數(shù)于成年期發(fā)病，男女比例差異顯著，女性多見，一部分可有偏頭痛病史或可發(fā)展為偏頭痛，可能與遺傳因素相關(guān)。

3　BRV與偏頭痛的關(guān)系

有研究報道BRV與偏頭痛或前庭性偏頭痛有較高的共患率。1979年SLATER[3]的研究中就提出BRV可能與偏頭痛相關(guān)，他發(fā)現(xiàn)BRV與偏頭痛的表現(xiàn)有一定的相似之處，包括飲酒、缺乏睡眠、精神壓力易誘發(fā)，女性多見，具有一定的家族史等方面。此后有較多的研究認為BRV與偏頭痛或前庭性偏頭痛相關(guān)[4，8，11，13-15]，亦有研究將其稱為偏頭痛等位征。2009年CHA[11]為研究偏頭痛及其相關(guān)癥狀在BRV人群中的流行程度及發(fā)作特點，對208例BRV患者進行標(biāo)椎化問卷調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)其中180例(87%)符合2004年國際頭痛障礙分類中的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，112(62%)偏頭痛伴有先兆。在有偏頭痛的BRV患者中，70%的患者在每次眩暈發(fā)作或部分眩暈發(fā)作時伴發(fā)頭痛、光點、畏光或聽覺癥狀，符合明確的前庭性偏頭痛的標(biāo)準(zhǔn)。30%在眩暈發(fā)作期間從未經(jīng)歷過偏頭痛癥狀，符合可能的前庭性偏頭痛標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，大多數(shù)BRV患者有偏頭痛的個人史，且高于普通人群偏頭痛患病率。而且，即使是那些沒有偏頭痛病史的患者偶爾也會在部分或每次眩暈發(fā)作過程中出現(xiàn)偏頭痛的特征。 此外，他們與偏頭痛患者有類似的眩暈發(fā)作年齡和發(fā)作持續(xù)時間，進一步提示二者之間存在某種關(guān)聯(lián)[16]。

然而2012年韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)BRV與前庭性偏頭痛可能存在不同的病理生理學(xué)機制[17]。該研究通過用硝酸甘油誘發(fā)出偏頭痛的比例來分析，其中8名前庭性偏頭痛患者均被誘發(fā)出偏頭痛，而5例BRV患者中1例被誘發(fā)出偏頭痛，與正常對照組(2/5)無顯著差異。該結(jié)果表明BRV與前庭性偏頭痛可能有不同的病理生理學(xué)機制。

BRV與偏頭痛或者前庭性偏頭痛之間是否存在相同的致病機制，二者之間是否存在根本差異，BRV是否是一獨立的疾病實體，尚需要進一步大規(guī)模隨機對照試驗來證實。

4　發(fā)病機制

BRV是基于臨床表現(xiàn)特征診斷的排他性疾病，目前關(guān)于BRV的病因及發(fā)病機制的研究較少，故其發(fā)病機制尚不明確。

前文已論證BRV與偏頭痛或者前庭性偏頭痛有高度相關(guān)性，推測其可能有相同或相似的發(fā)病機制，但具體機制仍不十分清楚。在此不再贅述。

有研究報道BRV具有家族性常染色體遺傳特性。李焰生教授[16]分析了LEE等[12]的一篇關(guān)于家族性良性復(fù)發(fā)性眩暈的全基因組連鎖掃描的文章，該研究對20個BRV家系成員共257名成員進行全基因組連鎖掃描，分析認為BRV是一種異質(zhì)性遺傳疾病，與先兆偏頭痛有著不同的遺傳基因，與22q12相關(guān)。另外，該研究發(fā)現(xiàn)BRV的表型與發(fā)作性共濟失調(diào)2型類似，推測其可能是一種離子通道病。

2014年，我國一名學(xué)者對32例BRV患者的前庭功能進行了分析研究，包括冷熱水試驗、速度階梯試驗、搖頭試驗、頸肌性前庭誘發(fā)肌源電位檢查(cervical vestibular evoked myogenic potentials，cVEMP)，發(fā)現(xiàn)其前庭功能可能存在一定程度的損傷[18]。

5　臨床表現(xiàn)

眩暈是BRV最顯著的臨床特征，多數(shù)于成年期起病，女性多見。急性起病，起病前常無先兆，眩暈早期程度常較嚴重，可伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如惡心、嘔吐等)，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時后可緩解，部分患者可繼之出現(xiàn)位置性眩暈，發(fā)作期間可檢測到眼震。部分患者眩暈發(fā)作期間可伴發(fā)偏頭痛或有偏頭痛既往史或家族史。發(fā)作頻率從每天1次到數(shù)年1次不等。無神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸異常。飲酒、睡眠不足、精神壓力等可為其誘發(fā)因素。不能用其他前庭疾病解釋。

6　診斷標(biāo)準(zhǔn)

本病的診斷主要根據(jù)反復(fù)發(fā)作性眩暈的臨床變現(xiàn)，無神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸異常，在排除其他可引起復(fù)發(fā)性眩暈疾病的基礎(chǔ)之上確立的，目前尚沒有公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2009年CHA[11]的研究中，BRV的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)每名患者均由高級神經(jīng)科醫(yī)師檢查，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及耳科疾病(如內(nèi)淋巴積水或前庭病變)。(2)患者至少經(jīng)歷2次非頭部運動引起的自發(fā)性旋轉(zhuǎn)性眩暈。(3)除雙側(cè)高頻感音神經(jīng)性聽力損失以外的聽力損失患者亦被排除在外。2011年BRANTBERG[8]的研究中提出BRV是指那些至少有3次自發(fā)性眩暈發(fā)作，持續(xù)時間大于1 min，眩暈發(fā)作與頭位變化及運動無關(guān)，排除非對稱性聽力損害的患者。2017年VAN[15]的研究中納入標(biāo)準(zhǔn)符合Slater教授的描述，自發(fā)性眩暈持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，不伴神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸癥狀。李焰生教授指出，目前對BRV的診斷可以參考1979年Slater的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中包括基本標(biāo)準(zhǔn)和支持標(biāo)準(zhǔn)?；緲?biāo)準(zhǔn)：有中或重度發(fā)作性眩暈，不伴聽覺癥狀；發(fā)作持續(xù)時間以小時計；沒有原因不明的聽力異常；相應(yīng)的檢查除外其他原因。支持標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)作期伴惡心、嘔吐或共濟失調(diào)；發(fā)作期可見眼球震顫；有偏頭痛個人史或偏頭痛家族史；聽力正?；蛴善渌蛟斐傻膶ΨQ性的聽力喪失；典型的偏頭痛觸發(fā)因素，如月經(jīng)、飲酒、睡眠紊亂等[16]。

研究顯示，BRV患者前庭功能有一定程度的損傷。積極完善冷熱試驗、搖頭試驗、速度階梯試驗及cVEMP等前庭功能檢查，可能對反復(fù)發(fā)作性眩暈患者的臨床診斷具有一定的參考意義[18]。

7　鑒別診斷

BRV的診斷屬于排他性診斷，要與其他可引起反復(fù)發(fā)作性眩暈的疾病相鑒別。

7.1前庭性偏頭痛(vestibularmigrain，VM)前庭偏頭痛(VM)是成人和兒童發(fā)作性眩暈的最常見原因[19]，是指那些既有眩暈又有頭痛的患者?！扒巴バ云^痛”這一診斷名稱首先由DIETERICH[20]于1999年提出，直到2012年國際頭痛學(xué)會和國際頭暈學(xué)會共同制定了前庭性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。VM的眩暈形式多樣，可以是自發(fā)性眩暈、位置性眩暈、頭部運動誘發(fā)眩暈、移動視覺誘發(fā)眩暈、不穩(wěn)感及平衡障礙等，其中自發(fā)性眩暈最常見[19]?；颊哳^痛與眩暈的發(fā)生沒有固定的時間關(guān)系，眩暈發(fā)作前、發(fā)作中或發(fā)作后皆可能出現(xiàn)頭痛，有些患者始終未出現(xiàn)頭痛，有些患者有偏頭痛既往史或家族史[22]?；颊哐灠l(fā)作時可伴隨畏光、畏聲、氣味恐怖癥、視覺或其他先兆。還有一部分患者可伴隨聽覺癥狀，如耳鳴、耳悶、聽力減退等，這些聽覺癥狀通常較輕微且短暫[19，23]。BRV與前庭性偏頭痛關(guān)系密切，臨床上若遇到頭暈伴頭痛的患者一般不易區(qū)分。

7.2兒童良性陣發(fā)性眩暈(benign paroxysmal vertigo of childhood，BPVC)BPVC是2～6歲之間的兒童陣發(fā)性眩暈最常見的原因[24]。其臨床特征是在沒有先兆的情況下突然眩暈發(fā)作姿勢失衡，持續(xù)時間較短，一般在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)可自發(fā)緩解，可伴有自主神經(jīng)癥狀(如面色蒼白、出汗、惡心等)，無眼震、不伴聽力下降，發(fā)作間期無神經(jīng)系統(tǒng)及前庭功能異常，一般癥狀在10～12歲會自發(fā)消失。通常不需要特殊治療[25]。BPCV患者成年期偏頭痛患病率高于正常人[24，26]。一項對BPVC的10年隨訪研究[26]發(fā)現(xiàn)，2/3的患者出現(xiàn)偏頭痛癥狀或偏頭痛癥狀加重。BRV與BPVC的區(qū)別主要在于發(fā)病年齡和癥狀的持續(xù)時間不同。

7.3梅尼埃病(Meniere Disease，MD)MD是一種內(nèi)耳疾病，其主要病理特征是膜迷路積水，反復(fù)發(fā)作性眩暈、波動性感音神經(jīng)性聽力下降、耳鳴和(或)耳悶脹感是其最突出的臨床特點[27]。發(fā)作性眩暈多持續(xù)20 min至12 h，常伴有惡心、嘔吐及走路不穩(wěn)、耳鳴和(或)耳悶脹感等。聽力下降早期多以低中頻為主，間歇期聽力可恢復(fù)正常。隨著病程延長，病情進展，聽力下降可能逐漸加重，間歇期無法恢復(fù)至正常。

BRV與MD臨床表現(xiàn)相似，2011年的一項研究[8]試圖通過眩暈發(fā)作的臨床特點區(qū)分BRV患者和MD患者。結(jié)果表明：很難通過眩暈發(fā)作的持續(xù)時間、嚴重程度、誘發(fā)因素將其區(qū)分開來，二者比較有意義的區(qū)別是MD有單側(cè)的聽力癥狀(聽力下降、耳鳴、耳悶等)。有研究[9，15]發(fā)現(xiàn)有一小部分BRV患者可發(fā)展為梅尼埃病。

7.4良性陣發(fā)性位置性眩暈(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)BPPV也稱為“耳石癥”，是最常見的前庭周圍性眩暈，占前庭性眩暈的20%～30%，女性發(fā)病率高于男性，一般40歲以后高發(fā)，發(fā)病率隨年齡增長而升高[28]。BPPV眩暈發(fā)作的特點是與頭位變化相關(guān)的反復(fù)眩暈發(fā)作，有特征性的眼震，持續(xù)時間短，常具有自限性，易復(fù)發(fā)。最主要的治療方法是耳石復(fù)位。其眩暈發(fā)作常由頭位變化誘發(fā)，易與BRV鑒別。

7.5前庭神經(jīng)(元)炎(Vestibular neuritis，VN)VN也稱病毒性迷路神經(jīng)炎、急性單側(cè)前庭功能減退、急性單側(cè)周圍前庭神經(jīng)病等[29]，是以單側(cè)前庭障礙為特征的急性、孤立、自發(fā)性眩暈[30]。起病前一般有感染史，臨床特征是急性起病，在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)進展至高峰，常伴有惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、頭部運動不耐受及眼球震顫，耳蝸癥狀少，一般無聽力下降，癥狀可持續(xù)1 d或者更長時間[31]。發(fā)作期間可觀察到朝向健側(cè)的水平扭轉(zhuǎn)性眼震；頭脈沖試驗(head impulse test，HIT)、冷熱試驗、VEMPs可有異常表現(xiàn)[32]。

7.6前庭陣發(fā)癥(vestibularparoxysmia，VP)VP的臨床特征[33]為反復(fù)發(fā)作旋性或非旋轉(zhuǎn)性眩暈，持續(xù)時間一般小于1 min，同一個患者的表現(xiàn)刻板，卡馬西平或奧卡西平治療有效，不能用其他疾病解釋。眩暈常突然發(fā)作，亦可于轉(zhuǎn)頭時發(fā)作。發(fā)作頻率不等，從每天30余次到每年數(shù)次不等。大部分患者每次發(fā)作持續(xù)1 s至1 min，隨著病程延長，部分患者發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘或者更長。部分患者可有聽覺癥狀(耳鳴或聽覺過敏)。眩暈發(fā)作期間可檢測到水平扭轉(zhuǎn)性眼震。發(fā)病機制類似三叉神經(jīng)痛[34]，高分辨MRI三維穩(wěn)態(tài)干擾序列(constructive interference in steady state，CISS )常提示血管神經(jīng)交互壓迫，可支持VP的診斷。

7.7短暫腦缺血發(fā)作(TIA)后循環(huán)TIA亦可表現(xiàn)為反復(fù)眩暈發(fā)作，由于其可以進一步發(fā)展為腦梗塞，且預(yù)后與早期識別和治療密切相關(guān)，因此TIA 作為一個鑒別診斷，具有重要的意義。后循環(huán)TIA眩暈發(fā)作期間常伴隨其他神經(jīng)缺損癥狀或體征，如惡心、嘔吐、單側(cè)肢體無力、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼震等。因此臨床中出現(xiàn)眩暈發(fā)作、惡心、嘔吐伴隨上述體征時應(yīng)引起重視。

7.8其他BRV亦需與其他可引起反復(fù)發(fā)作性眩暈的疾病相鑒別，如癲癇性眩暈、持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈、迷路炎、雌激素相關(guān)性頭暈、藥物性眩暈等。

BRV的鑒別診斷是一個復(fù)雜的過程，臨床上對眩暈患者詳細的病史采集、仔細的體格檢查、眩暈相關(guān)的床旁檢查及必要的輔助檢查將有助于我們做出正確的臨床診斷。

8　治療

目前關(guān)于BRV的研究主要為隊列觀察和隨訪，幾乎沒有大樣本的隨機對照試驗，亦沒有關(guān)于其治療方案的臨床觀察與評價研究，所以尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)BRV的臨床防治?；颊呒毙园l(fā)作期持續(xù)時間較短，多數(shù)可自發(fā)緩解，一般以止暈、止吐等對癥治療為主?；颊咔巴スδ芸赡苡幸欢ǖ膿p傷，發(fā)作間期前庭康復(fù)鍛煉可能有一定幫助。

9　總結(jié)

BRV用來描述那些臨床上反復(fù)發(fā)作性眩暈，沒有神經(jīng)系統(tǒng)及耳蝸損害證據(jù)，相關(guān)儀器可檢測到眼震，前庭功能可能有一定受損，不符合其他眩暈疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組臨床綜合征。目前關(guān)于其病因、發(fā)病機制尚沒有明確的認識，其診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療亦沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明其與偏頭痛或前庭性偏頭痛相關(guān)，亦有研究發(fā)現(xiàn)部分BRV可發(fā)展為梅尼埃病。2017年 《眩暈診治多學(xué)科專家共識》 中將其歸為病因診斷中值得商榷的問題。BRV是否是一獨立的疾病，或是其他疾病的前期表現(xiàn)形式，仍需要大規(guī)模的前瞻性長期隨訪研究來進一步證實。

近幾年來，對眩暈的研究越來越熱門，眩暈受到多個學(xué)科越來越多的關(guān)注，對眩暈的研究熱潮將進一步提高各級臨床醫(yī)生對各型眩暈包括對BRV的認識，提高臨床診斷準(zhǔn)確率，為患者制定更好的治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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