納洛酮聯(lián)合腦活素治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效

王　劍　徐發(fā)林

1)商城縣人民醫(yī)院兒科，河南 商城 465350　2)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科，河南 鄭州 450052

新生兒缺氧缺血性腦病是一種常見新生兒疾病，患病率、病死率均較高[1-4]。該病主要是因孕婦圍產(chǎn)期窒息，致使新生兒出現(xiàn)的腦血流減少、缺氧等癥狀。新生兒缺氧缺血性腦病若不及時治療或治療方法不當(dāng)，均有可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)智力、軀體功能障礙等，嚴(yán)重者還會危及生命，引起人們的高度關(guān)注[5-7]。臨床上治療新生兒缺氧缺血性腦病的關(guān)鍵，是采取積極措施對患兒神經(jīng)功能進行恢復(fù)。藥物治療是臨床上常用的治療方法。研究認(rèn)為，在新生兒缺氧缺血性腦病的臨床治療過程中，相較于單一用藥，聯(lián)合用藥的臨床療效更為顯著[8]。納洛酮為阿片受體拮抗劑，能有效提升腦血流，在治療呼吸衰竭、驚厥中效果顯著[9-12]。而腦活素能對腦代謝、腦功能進行改善[13-14]。2011-08-2013-08商城縣人民醫(yī)院收治的110例新生兒缺氧缺血性腦病患兒為研究對象，探討腦活素聯(lián)合納洛酮治療的效果。

1　資料與方法

1.1一般資料對2011-08-2013-08商城縣人民醫(yī)院收治的110例新生兒缺氧缺血性腦病患兒的一般資料進行回顧性分析，所有患兒經(jīng)臨床檢查，確診為新生兒缺氧缺血性腦病。所有患兒家屬對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法分為研究組與對照組。研究組55例，男34例，女21例；日齡1～20(10.5±2.6)d；均為足月兒；出生體質(zhì)量(3.3±0.5)kg；正常產(chǎn)36例，剖宮產(chǎn)14例，頭吸引產(chǎn)3例，臀位牽引產(chǎn)2例。對照組55例，男35例，女20例；日齡1～20(10.4±2.2)d；均為足月兒；出生體質(zhì)量(3.3±0.6)kg；正常產(chǎn)37例，剖宮產(chǎn)12例，頭吸引產(chǎn)4例，臀位牽引產(chǎn)2例。2組患兒年齡、性別、日齡等一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2方法對照組實施常規(guī)治療，包括鎮(zhèn)靜、吸氧、降顱壓等，并補充熱量，做好保暖工作，糾正缺氧、酸中毒。研究組在此基礎(chǔ)上采用納洛酮(江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司生產(chǎn)，批號：150721)與腦活素(湖北巨勝科技有限公司生產(chǎn)，批號：150725)聯(lián)合治療：1～2 mL腦活素靜滴，1次/d；0.02～0.03 mg納洛酮靜滴，1次/d。2組患兒均持續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1)療效評定標(biāo)準(zhǔn)：以患兒治療后，呼吸恢復(fù)平穩(wěn)，血壓及心功能恢復(fù)正常，動脈氧分壓恢復(fù)正常，四肢肌力恢復(fù)正常為顯效；以患兒治療后，心功能基本恢復(fù)正常，動脈氧分壓不穩(wěn)定，仍需進行吸氧治療為有效；以患兒治療后，未達到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效[15]。(2)觀察2組患兒意識恢復(fù)時間、反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間；(3)以新生兒行為神經(jīng)評分量表評估2組患兒治療3 d、7 d、14 d時行為神經(jīng)變化情況，得分越高，提示情況越好[16]。

2　結(jié)果

2.12組臨床療效對比研究組、對照組患兒治療總有效率分別為98.2%、87.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.85，P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效對比　[n(%)]

2.22組相關(guān)臨床指標(biāo)對比2組意識恢復(fù)時間、反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組相關(guān)臨床指標(biāo)對比

2.32組治療不同時間段行為神經(jīng)評分變化情況比較治療3 d、7 d、14 d，2組新生兒行為神經(jīng)評分對比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療不同時間段行為神經(jīng)評分變化情況比較分)

3　討論

新生兒缺氧缺血性腦病在臨床上較為常見，為新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會改變患兒腦組織血液循環(huán)，引發(fā)腦細胞代謝異常，導(dǎo)致其表現(xiàn)出意識障礙、腦水腫、顱內(nèi)壓升高等癥狀，嚴(yán)重者還會造成傷殘、死亡，危害性較大[17-20]。因此，臨床上采取積極措施，尋找有效的方法，提升臨床治療效果，改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)行為，就顯得至關(guān)重要。

研究認(rèn)為，β-內(nèi)啡肽水平變化在新生兒窒息及窒息后缺氧缺血性腦損傷中發(fā)揮著重要的作用[21-23]?；純后w內(nèi)β-內(nèi)啡肽水平提升，可能會引發(fā)心肺功能障礙，包括呼吸抑制、低血壓、心動過緩、高肽β-內(nèi)啡肽酸血癥等，增加新生兒窒息及窒息后缺氧缺血性腦損傷發(fā)生率。此外，β-內(nèi)啡肽能對電壓敏感性鈣通道產(chǎn)生作用，抑制腺苷酸環(huán)化酶，且能影響中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)功能。有相關(guān)動物實驗發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)缺氧缺血性腦損傷的新生鼠注射β-內(nèi)啡肽，能加重皮層腦水腫，而注射抗β-內(nèi)啡肽血清，能明顯減輕腦水腫[24]。

作為臨床上一種常用阿片受體拮抗劑，納洛酮能在進入人體后，自由通過血-腦屏障，對阿片受體進行競爭性拮抗，且能阻斷其介導(dǎo)的各種效應(yīng)，促使腦血流及氧合作用增強。此外，納洛酮還能對腦細胞的凋亡及壞死進行防治，促使患兒腦功能修復(fù)速度加快，降低缺氧缺血性腦病后遺癥發(fā)生概率[25-27]。且納洛酮還能對神經(jīng)元產(chǎn)生直接影響，對蛋白水解和脂質(zhì)氧化產(chǎn)生一定阻斷作用，對鈣離子劑溶酶體膜通過細胞膜的穩(wěn)定性進行保護，從而對機體細胞水平的物質(zhì)代謝進行改善，有效清除氧自由基，對腦細胞凋亡產(chǎn)生一定抑制作用[28]。除此之外，納洛酮還能對β-內(nèi)啡肽拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進行解除，增強相應(yīng)區(qū)域代謝活動，達到改善腦功能的目的。還可以對兒茶酚胺與前列腺素的循環(huán)機制進行重建，有效抑制繼發(fā)性腦損傷[29-30]。

腦活素為常用多肽制劑注射液，由標(biāo)準(zhǔn)生物技術(shù)方法酶解豬腦蛋白制成，包括多種能量代謝關(guān)鍵物質(zhì)及氨基酸。腦活素包括15%生物活性低分子肽、85%游離氨基酸，能在進入人體后，自由透過血腦屏障，促使蛋白質(zhì)合成。而且，腦活素還能影響線粒體呼吸鏈，一方面對凋亡過程進行阻斷，另一方面，促使高能磷酸物質(zhì)含量提升，有效防止神經(jīng)細胞死亡。有研究認(rèn)為，在新生兒缺氧缺血性腦病患兒的臨床治療過程中，實施腦活素治療的效果顯著，可減少新生兒缺氧缺血性腦病后遺癥的發(fā)生。而在新生兒缺氧缺血性腦病患兒的臨床治療過程中，聯(lián)合應(yīng)用腦活素與納洛酮，能有效發(fā)揮藥物協(xié)同作用，增強臨床療效，減少后遺癥的發(fā)生。

結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對照組，提示新生兒缺氧缺血性腦病患兒采用腦活素與納洛酮聯(lián)合治療的效果顯著。此外，研究組患兒意識恢復(fù)時間、反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此可知，采用腦活素與納洛酮聯(lián)合治療的效果顯著，能縮短療程，改善患兒臨床癥狀。且治療3 d、7 d、14 d，研究組患兒行為神經(jīng)評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。凸顯出腦活素與納洛酮聯(lián)合治療新生兒缺氧缺血性腦病的優(yōu)越性。新生兒缺氧缺血性腦病患兒采用腦活素與納洛酮聯(lián)合治療的效果顯著，值得進行深入研究和推廣。

[1]魯旭，姜泓，張淵韜.新生兒缺氧缺血性腦病發(fā)病機制研究進展[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，33(10)：927-929.

[2]王文晶，付曠.新生兒缺氧缺血性腦病的MRI新技術(shù)研究進展[J].中國兒童保健雜志，2016，24(5)：493-495.

[3]NATARAJAN G，PAPPAS A，SHANKARAN S.Outcomes in childhood following therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE)[J].Semin Perinatol，2016，40(8)：549-555.

[4]章櫻，陳國慶，張勤.磷酸肌酸鈉對新生兒缺氧缺血性腦病氧化應(yīng)激的影響及心肌損傷的保護作用[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14(5)：786-789.

[5]吳珂，付民峰，王君霞，等.新生兒缺氧缺血性腦病MR快速評估的臨床應(yīng)用價值[J].臨床放射學(xué)雜志，2016，35(8)：1 253-1 257.

[6]KRISHNAN P，SHROFF M.Neuroimaging in Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy[J].Indian J Pediatr，2016，83(9)：995-1 002.

[7]向葵，干蕓根，王宏偉，等.擴散張量成像各向異性分?jǐn)?shù)在足月新生兒缺氧缺血性腦病中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2016，24(4)：248-252.

[8]王昌樂.復(fù)方丹參注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25(20)：2 257-2 259.

[9]KALI G T，MARTINEZ-BIARGE M，VANZYL J，et al.Therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy had favourable outcomes at a referral hospital in a middle-income country[J].Acta Paediatr，2016，105(7)：806-815.

[10]劉莉麗，孟建斌，王文欣，等.納洛酮聯(lián)合無創(chuàng)正壓通氣治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32(16)：1 443-1 445.

[11]郭芳，譚詩云，吳鵬波，等.門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮治療肝性腦病臨床療效的Meta分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22(6)：1 165-1 171.

[12]YILDIZ E P，EKICI B，TATLI B.Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy：an update on disease pathogenesis and treatment[J].Expert Rev Neurother，2017，17(5)：449-459.

[13]杜杰.腦活素聯(lián)合阿昔單抗對缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響[J].河北醫(yī)藥，2017，39(6)：868-870.

[14]崔彥存，劉翠青，李洋，等.亞低溫聯(lián)合腦活素治療 HIE 的效果及血清神經(jīng)、氧化應(yīng)激因子的變化[J].山東醫(yī)藥，2016，56(21)：52-53.

[15]CUI D，SUN D，WANG X，et al.Impaired autophagosome clearance contributes to neuronal death in a piglet model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Cell Death Dis，2017，8(7)：e2 919.

[16]lEMMON M E，wAGNER M W，BOSEMANI T，et al.Diffusion Tensor Imaging Detects Occult Cerebellar Injury in Severe Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy[J].Dev Neuroscie，2017，39(1-4)：207-214.

[17]鮮利蓉.高齡產(chǎn)婦新生兒缺氧缺血性腦病危險因素分析及防治措施[J].中國兒童保健雜志，2017，25(2)：183-186.

[18]程萬芳，呂紅艷，李佳紅.腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β對新生兒缺氧缺血性腦病的臨床診斷價值[J].中國婦幼保健，2016，31(22)：4 750-4 753.

[19]包克珍，黃勇，胡曉澤，等.新生兒缺氧缺血性腦病危險因素及預(yù)后分析[J].中國婦幼保健，2016，31(5)：971-973.

[20]婁元俊，史華，單海軍，等.鹽酸納洛酮聯(lián)合丹參注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27(23)：3 264-3 266.

[21]孫永，姚凱華，李志鋒，等.急性腦出血患者血漿、腦脊液β-內(nèi)啡肽、GnRH水平變化對腦損傷程度及預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57(29)：26-29.

[22]萬玉，劉衛(wèi)平.納洛酮對新生兒缺氧缺血性腦病患兒NPY β-EP水平及康復(fù)進程的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(7)：74-75.

[23]包長順，包文朝.納美芬對新生兒窒息后血漿β-內(nèi)啡肽表達的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21(5)：558-561.

[24]徐標(biāo)，曾昆，孟祥平.鹽酸納美芬對肺缺血-再灌注損傷大鼠肺組織β-內(nèi)啡肽及IL-17的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，36(3)：272-275.

[25]MUNIRAMAN H，GARDNER D，SKINNER J，et al.Biomarkers of hepatic injury and function in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy and with therapeutic hypothermia[J].Eur J Pediatr，2017，176(10)：1 305-1 306.

[26]廖瑞雪，楊洋，劉彥慧.納洛酮治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的Meta分析[J].華西醫(yī)學(xué)，2016，31(8)：1 344-1 351.

[27]劉后存.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮對新生兒缺氧缺血性腦病患兒神經(jīng)功能恢復(fù)及血清CK-BB、cTnI水平的影響[J].中國婦幼保健，2017，32(19)：4 727-4 729.

[28]程旭，張丹.納絡(luò)酮對缺氧缺血性腦病新生兒NPY、β-EP、NSE和炎癥因子表達的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20(7)：99-101.

[29]HUANG J，TANG J，QU Y，et al.Mapping the Knowledge Structure of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy Over the Past Decade：A Co-word Analysis Based on Keywords.[J].J Child Neurol，2016，31(6)：797-803.

[30]鄧素翰，何斌.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究[J].中國婦幼保健，2017，32(4)：749-750.