銀杏葉提取物對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的研究進(jìn)展

梁子紅　謝　鵬　朱潤秀　袁　軍　李自如　白順杰　胡晴川　沈　鵬

1)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017　2)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016

銀杏葉是銀杏(Ginkgo biloba L.)科植物枝葉經(jīng)干燥處理而成，具有活血通絡(luò)、緩解疼痛的功效?？捎糜谥委煻喾N臨床常見疾病，且具有一定的保健、養(yǎng)生作用。銀杏葉提取物(Extract of Ginkgo biloba，EGB761)是從銀杏中分離提取出的物質(zhì)，其主要活性成分為萜內(nèi)酯類和黃酮類[1]。國內(nèi)外大量研究已經(jīng)證明，這些活性成分具有降低血脂、抑制谷氨酸的毒性、清除氧自由基、神經(jīng)保護(hù)等生理作用[2]。

萜內(nèi)酯類是銀杏的特有成分。目前，銀杏內(nèi)酯包括八種萜內(nèi)酯。銀杏內(nèi)酯是二萜內(nèi)酯A、B、C、J、K、L 、M(GinkgolideA、B、C、J、K、L、M) 和倍半萜內(nèi)酯-白果內(nèi)酯(Bilobalide)。銀杏二萜內(nèi)酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的受體拮抗劑，具有降低血管的通透性、增加冠狀動脈供血量等作用。目前，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(含有GA 35%，GB 60%，GC 2%，GK 2%)已被臨床用來治療腦卒中等疾病。

黃酮類化合物包含雙黃酮、兒茶素、黃酮及黃酮苷[3]。目前經(jīng)分離提取出的黃酮類化合物已達(dá)40種。具有抗癌、抗炎、抗氧化、降低血管脆性等藥理作用[4]。

1　改善腦功能及大腦認(rèn)知表達(dá)能力

目前，已有研究表明，EGB761可通過改善腦血流量，加快腦內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中的黃酮類成分可抗氧化，提高機體免疫力，改善患者的腦功能[5]。已有研究證實，長期服用EGB761的健康成年人，其認(rèn)知和記憶力均可顯著增強[6]。

2　促智，延緩大腦衰老

研究表明，EGB761對人類及多種動物均有明顯的促智作用。這可能與其增強單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)以及膽堿能系統(tǒng)的功能有關(guān)[7]。吳禹等[8]證實，EGB761一方面可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)和腦組織中谷胱苷肽過氧化物酶的活性，加快清除氧自由基，另一方面可降低丙二醛(MDA)和乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。EGB761已被證實可增加大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)纖維的投射量，提高記憶功能。研究表明[9]，EGB761的抗氧化作用可抑制硝普鈉激活蛋白激酶C的活性，延緩大腦衰老。馬軼文等[10]發(fā)現(xiàn)，GB可以減少β-淀粉樣多肽(Aβ)的生成，可用來治療阿爾茨海默病。彭珊瑛等[11]也發(fā)現(xiàn)，GB可減少一氧化氮(NO)的生成，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素6和細(xì)胞趨化因子mRNA 的生成，治療阿爾茨海默病。

3　神經(jīng)保護(hù)作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞以及血管內(nèi)皮之間相互聯(lián)系，相互影響，在神經(jīng)血管單元的三維環(huán)境中去研究神經(jīng)保護(hù)，可更為全面的探討神經(jīng)損傷及相應(yīng)的保護(hù)機制，尋找新的用藥靶點。大量基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，銀杏提取液的神經(jīng)保護(hù)是全方位的，包括作用靶點，表觀現(xiàn)象和細(xì)胞反應(yīng)。

3.1作用靶點

3.1.1PAF拮抗：PAF在腦內(nèi)分布廣泛，銀杏內(nèi)酯發(fā)揮PAF受體拮抗的功能可多位點行使神經(jīng)保護(hù)作用，例如抗炎，抗氧化和抗凋亡作用，具有可以預(yù)期的臨床預(yù)防和治療的價值[12]。

3.1.2絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路調(diào)節(jié)：當(dāng)腦出現(xiàn)缺血/再灌注時，機體內(nèi)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將被相繼激活。其中，MAPK可將細(xì)胞外界的信號刺激傳遞到細(xì)胞核內(nèi)。最新研究顯示銀杏內(nèi)酯可通過阻斷p38磷酸化抑制血小板功能[13]，對人內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機制可能與抑制活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、低密度脂蛋白的內(nèi)皮受體(Lectin-like Ox-LDL receptor 1，LOX-1)和磷酸化p38MAPK表達(dá)相關(guān)[14]。哮喘研究發(fā)現(xiàn)，GB新的抗炎通路也是通過抑制ERK/MARK信號通路發(fā)揮作用[15]。銀杏內(nèi)酯保護(hù)PC12多巴胺神經(jīng)元則通過激活p42/p44 MAPK通路[16]。因此，EGB761可通過參與腦缺血/再灌注損傷中MAPK信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)過程，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.1.3其他可能靶點：銀杏內(nèi)酯可參與離子平衡，神經(jīng)生長因子的誘導(dǎo)過程等。銀杏內(nèi)酯和GB可通過抗N-甲基-D-天冬氨酸受體，減少細(xì)胞鈣內(nèi)流，延緩細(xì)胞死亡。EGB761還可以上調(diào)腦皮層神經(jīng)生長因子以及星形膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成[17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸(glutamate，Glu)在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要作用[18]。但內(nèi)源性氨基酸的谷氨酸(Glu)的作用濃度一旦過量，則將表現(xiàn)出神經(jīng)毒，可造成大鼠小腦神經(jīng)元死亡，而加入EGB761可顯著降低Glu的神經(jīng)毒性[19]。胡波等[20]發(fā)現(xiàn)，EGB761可平衡腦組織中興奮性、抑制性氨基酸的濃度，加快自由基的清除進(jìn)程。ZHU等[21]也發(fā)現(xiàn)，EGB761可阻止Glu所致的小鼠神經(jīng)細(xì)胞中Ca2+離子水平的升高，降低其神經(jīng)毒性。此外，銀杏葉提取物還被證實可阻止Glu所致下丘腦中弓狀神經(jīng)元細(xì)胞核面積的減少，進(jìn)而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[22]。

3.2表觀現(xiàn)象

3.2.1抗氧化作用：缺血再灌注損傷過程中會有大量的自由基和脂肪酸生成，可使細(xì)胞膜產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化。已有實驗證實：EGB761發(fā)揮保護(hù)心臟作用的機制是其可使羥自由基轉(zhuǎn)變?yōu)榉亲杂苫镔|(zhì)。銀杏內(nèi)酯B能降低腦內(nèi)缺血-再灌注后TNF-A、IL-1、BIL-6的含量，從而減輕腦損傷[23]。除了直接減少氧化產(chǎn)物外，EGB761還可以通過上調(diào)抗氧化酶活性穩(wěn)定細(xì)胞氧化還原狀態(tài)[16]。如EGb761能增加小鼠海馬超氧化物歧化酶(SOD)的濃度和活性[17，24]?？山档湍X組織中丙二醛(MDA)以及乳酸的濃度，增加SOD和谷胱甘肽(Glutataione，GSH)的活性[25]，從而減輕腦組織水腫，減小腦梗死的面積，改善神經(jīng)功能。

另外，EGb761可使GSH合成的二個重要酶，即谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase)和γ-谷氨酰-色氨酸合成酶(gamma-glutamylcysteinyl synthesis)活性增加[26]。但研究發(fā)現(xiàn)，GA缺乏清除過氧化物能力。在大鼠缺血再灌注損傷模型中，GK不僅能有效減少梗死體積和腦水腫，而且可以抗氧化，有效使血清和腦組織中MDA，NO，一氧化氮合酶(NOS)和SOD調(diào)節(jié)至正常狀態(tài)，降低神經(jīng)元損傷[27]。EGb761還能減輕局灶性腦缺血大鼠腦內(nèi)的氧化損傷及炎癥反應(yīng)，縮小腦梗死的范圍和面積[28]。

3.2.2線粒體功能保護(hù)：呼吸鏈?zhǔn)茄趸瘬p傷的作用靶點，因此，線粒體的功能保護(hù)主要源于抗氧化。EGB761可減輕SH-SY5Y細(xì)胞beta-amyloid引起的線粒體異常，同時降低細(xì)胞內(nèi)ROS形成[29]。這種效應(yīng)限于GB。另外，用分離的PC12多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞，EGB761可上調(diào)線粒體NADH脫氫酶表達(dá)，減少線粒體四階段的呼吸及作用(stage 4 respiration)，后者對于線粒體氧化損傷至關(guān)重要[30]。EGB761線粒體功能保護(hù)作用還體現(xiàn)在動物體內(nèi)。EGB761預(yù)防老齡鼠海馬細(xì)胞色素C活性，使線粒體ATP和GSH減少[31]。能減輕線粒體的腫脹，緩解腦水腫的程度，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[32]。盡管有這些現(xiàn)象，但是EGB761引起線粒體抗氧化作用的機制仍待進(jìn)一步研究。

3.2.3抗調(diào)亡作用：EGB761抗調(diào)亡的作用主要包括維持線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性，降低JNK的活性，阻止細(xì)胞色素C的釋放，抑制調(diào)亡過程中caspase-3的啟動及其級聯(lián)反應(yīng)，增加抗調(diào)亡蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞調(diào)亡[31，33]。研究認(rèn)為，Bilobalide、GB 和GK均可有效減輕胚胎神經(jīng)元的調(diào)亡[34]，并發(fā)現(xiàn)GB可抑制JNK的激活，抑制caspase-3的啟動，干預(yù)乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[35]。GK能抑制氧化產(chǎn)物的大量生成，干預(yù)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)PC12神經(jīng)元的作用[36]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，EGB761還可抑制β-淀粉樣多肽(Aβ)誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡，且呈劑量依賴性[37]，可提高Aβ?lián)p傷海馬神經(jīng)元的活力，降低神經(jīng)元凋亡率[38]。能削弱過氧化氫和硫酸亞鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的功效[39]。

3.2.4抗炎作用：研究認(rèn)為PAF參與了炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)[40]。EGB761抑制IL-1誘導(dǎo)的趨化因子和iNOS/NO產(chǎn)生，引導(dǎo)c-JNK降解[41]，銀杏內(nèi)酯和GB還可抑制脂多糖刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α和IL-1b的產(chǎn)生[40]。 銀杏提取液GBE50可抑制NF-kB的釋放，參與調(diào)節(jié)p38 MAPK的信號通路，降低LPS刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子TNF-α和IL-1β[42]。研究認(rèn)為銀杏提取液保護(hù)神經(jīng)元，減少神經(jīng)元死亡，一定程度上與抑制TLR-4、NF-ΚB、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，IL-1β和IL-6的產(chǎn)生與釋放有關(guān)[43]。SALEEM等[44]證實，EGb761可誘導(dǎo)血紅素加氧酶(HO)-1表達(dá)，從而對短暫性中動脈阻塞鼠的缺血-再灌注起到保護(hù)作用。TULSULKAR等[45]發(fā)現(xiàn)，EGb761可激活Nrf2/HO-1通路并上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，可用來防止遲發(fā)性海馬神經(jīng)元的壞死。LU等[46]也采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法證實EGb761 可減輕由缺血-再灌注引起的血清蛋白表達(dá)降低。KOH等[47]利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)，EGb761能對不同關(guān)鍵功能蛋白進(jìn)行調(diào)控。GB可降低腦內(nèi)TNF-α等的表達(dá)，緩解腦梗癥狀[48]。此外，GB可使小鼠皮層組織中RTP801 mRNA和促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)顯著增加，降低腦水腫程度，延長常壓缺氧小鼠的存活時間[49]。還可促進(jìn)海馬、側(cè)腦室等部位的神經(jīng)功能恢復(fù)[50]。GK可干預(yù)細(xì)胞凋亡過程中多種蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗炎功效[51]。

3.2.5誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞分化作用：EGb761可顯著提高小鼠海馬齒狀回的細(xì)胞增殖標(biāo)志物與未成熟神經(jīng)元標(biāo)志物的表達(dá)[52]。李曉濤等[53]證實，EGb761可促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的存活與增殖，促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞的方向分化。GB還被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)胚胎大鼠腦神經(jīng)元的發(fā)育[54]以及促進(jìn)神經(jīng)突觸的生長[55]。

3.3細(xì)胞反應(yīng)

3.3.1內(nèi)皮細(xì)胞：GB可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦損傷[38]。銀杏提取葉對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和缺氧損傷引起的人血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)產(chǎn)生[56]。銀杏提取液還可通過調(diào)節(jié)LOX-1通路，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少內(nèi)皮細(xì)胞MMPs的形成[57]。EGB761也可抑制高糖引起的DNA氧化，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[58]。GB能夠干預(yù)相關(guān)蛋白的激活，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性[59]。當(dāng)然，也有研究顯示，銀杏提取液通過誘導(dǎo)HO-1行使血管的保護(hù)作用[60]。另外，銀杏提取的活性成分也可有效保護(hù)缺血再灌注引起的腦微血管損傷，減少MMP-9產(chǎn)生，調(diào)節(jié)皮層微血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)[61]。EGB761可抑制氧化低密度脂蛋白的活性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免于損傷[62]。EGB761通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成，NF-κB和激活子蛋白-1的活化，減少細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，抑制局部炎性反應(yīng)[63]?？傊珽GB761可以從多個方面保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性，保護(hù)血-腦屏障。銀杏提取液對血管有良好的保護(hù)作用，且本身并不影響血小板的功能。

3.3.2小膠質(zhì)細(xì)胞：腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞中存在大量的PAF受體。缺血可使小膠質(zhì)細(xì)胞激活，產(chǎn)生大量的PAF，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，間接誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。EGB761可有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的過程，間接阻止小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡或變性[64]。

3.3.3神經(jīng)元：腦缺血中PAF可增強腦細(xì)胞中線粒體膜的通透性，誘導(dǎo)線粒體腫脹和空泡化，可促進(jìn)興奮性谷氨酸的釋放，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的死亡。PAF可提高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，增強磷脂肌醇的代謝過程，促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)中炎性介質(zhì)的釋放，干預(yù)細(xì)胞膜的功能。PAF與微粒體上的受體結(jié)合時可活化JNK和p38，增加神經(jīng)元的變性，凋亡和壞死[65]。因此，EGB761作為PAF拮抗劑能夠有效拮抗腦缺血和組織型纖溶酶原激活劑引發(fā)的神經(jīng)損傷。實驗表明，GB可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的定向分化，可用于脊髓損傷相關(guān)疾病的治療。可促進(jìn)神經(jīng)元中突起的生長以及突觸的形成[66]。王雪松等[67]發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性脊髓損傷的動物模型中，GA能促進(jìn)神經(jīng)纖維的恢復(fù)，增強運動功能。陳紅輝等[68]發(fā)現(xiàn)，EGB761能提高老齡癡呆鼠腦組織中乙酰膽堿的水平，加強記憶力的鞏固與再現(xiàn)，改善癡呆鼠學(xué)習(xí)和記憶的功能[69]。

大量研究已經(jīng)證實[70]，銀杏葉總黃酮具有擴(kuò)血管，抗自由基及炎癥反應(yīng)、抗腫瘤、緩解疼痛、降低血脂等作用。銀杏黃酮可促進(jìn)腦淋巴引流阻滯中鼠腦組織HO-1的表達(dá)[71]。

4　銀杏葉提取物的毒副作用

銀杏葉提取物的毒副作用總發(fā)生率<1%。目前，國內(nèi)外已有銀杏葉制劑-金納多導(dǎo)致頭痛、頭暈、皮膚反應(yīng)、胃腸道不適、心悸、靜脈炎、失眠等不良反應(yīng)的報道[72-74]，但及時停藥后這些不良反應(yīng)多可自行緩解。此外還有與其他抗凝藥物配伍混用造成出血等情況等。隨著人們對銀杏葉制劑藥理和治療作用研究的深入，相信銀杏葉提取物會發(fā)揮越來越多的治療作用。

現(xiàn)有資料顯示銀杏內(nèi)酯(包括GB和GK)通過多方面和多層次的作用影響神經(jīng)血管單元。首先，銀杏內(nèi)酯有特定的作用靶點-PAF拮抗；其次，大量研究證實可調(diào)節(jié)MAPK信號通路。通過特定的作用靶點可呈現(xiàn)不同的作用表現(xiàn)，如抗炎，抗氧化應(yīng)激，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)血腦屏障等。最后，可改善神經(jīng)血管單元局部的微環(huán)境，保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性和維持神經(jīng)元的活性。

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