穿心蓮內(nèi)酯的藥理作用和應(yīng)用研究進(jìn)展

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中藥穿心蓮為天然爵床科植物穿心蓮的干燥部分，具有祛熱解毒、消炎止痛之功效。穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分之一，具有解熱、抗病原微生物、抗炎抗菌、抗心血管疾病、抗腫瘤、抗生育、抗蛇毒、保肝利膽、抗氧化和增強(qiáng)免疫等多種作用。對(duì)細(xì)菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。由于其難溶于水，通常僅能口服給藥，但口服生物利用度極低，味苦，口服時(shí)極易致嘔吐，病人使用的順從性差[1]。目前應(yīng)用于臨床的口服品種有穿心蓮內(nèi)酯分散片、穿心蓮內(nèi)酯滴丸、穿心蓮內(nèi)酯膠囊等，注射品種有喜炎平、炎琥寧、穿琥寧等，利用在分子結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)以增加水溶性以達(dá)到注射給藥的目的[2]。本研究就穿心蓮內(nèi)酯的藥理作用及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 解 熱

穿心蓮內(nèi)酯擁有降低和減緩肺炎雙球菌和溶血性乙型鏈球菌所引起的體溫升高作用。對(duì)于傷寒、副傷寒菌苗所引起發(fā)熱家兔或者由2，4-二硝基苯酚所致的發(fā)熱大鼠具有一定的解熱效果，對(duì)同時(shí)感染肺炎雙球菌和溶血性鏈球菌培養(yǎng)物所致的發(fā)熱家兔有減低體溫上升時(shí)間、降低體溫上升程度作用。臨床上穿琥寧注射液通過(guò)抑制下丘腦中前列腺系E2(PGE2)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量增高而發(fā)揮解熱作用[3]。徐志勇等[4]試驗(yàn)表明，穿心蓮軟膠囊高、中劑量可延遲家兔發(fā)熱；穿心蓮軟膠囊高、中劑量可使啤酒酵母導(dǎo)致的大鼠直腸溫度升高減低。陳炯華等[5]通過(guò)30例上呼吸道感染臨床案例得出，穿心蓮內(nèi)酯片對(duì)內(nèi)毒素所致的發(fā)熱及呼吸道感染發(fā)熱均有良好的解熱作用。

2 抗病原微生物

臨床研究表明，穿琥寧注射液在治療呼吸道病毒感染疾病方面療效顯著，是一種有效的可以標(biāo)本兼治的抗病毒感染的中藥注射劑。穿心蓮內(nèi)酯對(duì)香港病毒(HKV)、埃博拉病毒(EBOV)和呼吸道合胞病毒(RSV)均具有拮抗作用。穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸衍生物能抑制弗林蛋白酶作用的香港病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒包膜表面糖基蛋白熒光肽的裂解[6]，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞起保護(hù)效果。另外，廖世煌[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用病毒凈滴眼液(含0.5%精制穿心蓮內(nèi)酯)點(diǎn)眼，對(duì)單純皰疹病毒Ⅰ型及腺病毒7型有殺滅作用。Panraksa等[8]認(rèn)為在兩個(gè)細(xì)胞系(HepG2和HeLa)中，穿心蓮內(nèi)酯顯示出對(duì)登革病毒(DENV)血清型2的抗病毒活性，同時(shí)在一個(gè)細(xì)胞系(HepG2)中評(píng)估穿心蓮內(nèi)酯針對(duì)DENV4的活性效應(yīng)。結(jié)果顯示穿心蓮內(nèi)酯在兩種細(xì)胞系中均具有明顯的抗DENV活性效果，還能減少細(xì)胞感染和病毒輸出的程度。穿心蓮內(nèi)酯的活性在感染后的階段出現(xiàn)。這些結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯具有進(jìn)一步發(fā)展作為登革熱病毒感染的抗病毒劑的潛力。

3 抗 炎

穿心蓮內(nèi)酯在體內(nèi)外都具有良好的抗炎效果。Luvone等[9]認(rèn)為，一氧化氮(NO)與急慢性炎癥的發(fā)生均相關(guān)。穿心蓮內(nèi)酯能夠明顯下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264．7中炎癥因子NO、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。通過(guò)穿心蓮內(nèi)酯處理，小鼠體內(nèi)免疫應(yīng)答如對(duì)胸腺依賴性抗原的抗體應(yīng)答和遲發(fā)型超敏反應(yīng)顯著降低。在干擾實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)作方面，穿心蓮內(nèi)酯抑制T細(xì)胞活化的能力，能夠通過(guò)降低針對(duì)髓磷脂抗原的T細(xì)胞和抗體應(yīng)答而顯著減少小鼠中的EAE癥狀。穿心蓮內(nèi)酯能夠有效地阻止T細(xì)胞在體內(nèi)外的活化，這可能是干擾有害的T細(xì)胞反應(yīng)的結(jié)果[10]。李明等[11]從脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯發(fā)揮其抗炎作用，抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)，從而減少前列腺素E2(PEG2)炎性因子的產(chǎn)生。在炎性反應(yīng)中，炎性反應(yīng)發(fā)展的重要過(guò)程是黏附分子表達(dá)的上調(diào)及內(nèi)皮白細(xì)胞黏附的上升。穿心蓮內(nèi)酯可以下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和E-選擇素的表達(dá)，從而抑制內(nèi)皮單核細(xì)胞的黏附[12-13]。細(xì)胞因子與受體在炎癥反應(yīng)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，穿心蓮內(nèi)酯以抑制細(xì)胞因子的釋放來(lái)達(dá)到其部分抗炎作用。田風(fēng)勝等[14]認(rèn)為穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)抑制血管間黏附分子-1(VCAM-1)和ICAM-1的表達(dá)，以達(dá)到其對(duì)糖尿病性動(dòng)脈硬化的預(yù)防作用，實(shí)驗(yàn)表明糖尿病大鼠中峰值血糖和曲線下面積顯著降低[15]。穿心蓮內(nèi)酯還能清除由內(nèi)毒素和細(xì)胞因子所導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞的腹膜沉積，削弱感染性休克的發(fā)生，并且預(yù)防體內(nèi)過(guò)敏性肺部炎癥的產(chǎn)生[16]。凌芳等[17]研究顯示，穿心蓮內(nèi)酯能減少氣道炎癥因子TNF-α和IL-6的分泌，進(jìn)而減弱大鼠慢性支氣管炎的氣道炎癥。Iruretagoyena等[18]認(rèn)為通過(guò)至少部分調(diào)節(jié)直接蛋白激酶C(PKC)依賴性途徑來(lái)預(yù)防活性氧(ROS)產(chǎn)生可以賦予穿心蓮內(nèi)酯下調(diào)中性粒細(xì)胞黏附和轉(zhuǎn)移所必需的細(xì)胞黏附分子-1(MAC-1)表達(dá)能力。口服穿心蓮內(nèi)酯顯著減弱來(lái)自C-C和C-X-C亞家族的小鼠皮層趨化因子水平，并且有效地激活轉(zhuǎn)錄因子NF-2相關(guān)因子2(Nrf2)，也上調(diào)原發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的血紅素加氧酶1(HO-1)表達(dá)，表明穿心蓮內(nèi)酯可用作神經(jīng)炎癥疾病的治療劑，特別是那些以趨化因子調(diào)節(jié)異常所導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥疾病[19-20]。

4 抗 菌

穿心蓮內(nèi)酯的抗菌作用明顯，并對(duì)多種細(xì)菌感染都具有良好的效果。由于抗生素的廣泛使用產(chǎn)生了較多的耐藥菌株，并且抗生素的副作用較大，因而以穿心蓮內(nèi)酯作為抗菌藥物的研究開(kāi)發(fā)具有良好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。程惠娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯抗綠膿桿菌(paeruginosa)生物被膜效果良好，與阿奇霉素具有協(xié)同抗菌的作用，因此，臨床上聯(lián)合使用可減量增效，減輕藥物的不良反應(yīng)，且穿心蓮內(nèi)酯的綜合作用效果優(yōu)于阿奇霉素。李洪濤等[22]研究表明穿心蓮內(nèi)酯對(duì)銅綠假單胞菌具有群感效應(yīng)抑制劑樣作用。秦倩倩等[23]研究提示，穿心蓮內(nèi)酯可以通過(guò)促進(jìn)吞噬細(xì)胞的功能展現(xiàn)其抗感染作用，即調(diào)節(jié)機(jī)體非特異性免疫功能。Fu等[24]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯能有效治療由丙酸桿菌所引起的痤瘡，其實(shí)驗(yàn)研究表明穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)抑制炎癥因子的釋放，產(chǎn)生對(duì)痤瘡的治療效果，因此可作為針對(duì)痤瘡的化妝用品有效組分之一。汪長(zhǎng)中等[25-26]研究穿心蓮內(nèi)酯對(duì)體外白念珠菌生物膜的影響，研究結(jié)果顯示穿心蓮內(nèi)酯抗白念珠菌生物膜效果顯著，并且對(duì)人體組織細(xì)胞毒性低，還可使白念珠菌生物膜細(xì)胞凋亡，并通過(guò)凋亡方式來(lái)干預(yù)白念珠菌生物膜分散細(xì)胞。

5 治療心血管疾病

穿心蓮內(nèi)酯具有抗心肌缺血、抗缺血-再灌注損傷、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)脂降壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及預(yù)防血管形成術(shù)后再狹窄以及改善血液流變性等作用[27-29]。穿心蓮內(nèi)酯能抑制生長(zhǎng)因子減少，通過(guò)活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3 /Akt)通路引起人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的死亡[30]。穿心蓮內(nèi)酯明顯抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，可能與減弱血小板的活性，抑制細(xì)胞外信導(dǎo)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)通道有關(guān)[31]。鄭敏等[32]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯能增加腦缺血-再灌注時(shí)海馬組織谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶活性，并降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛含量，從而使機(jī)體的抗氧化能力提高，減弱腦缺血-再灌注損傷。Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯可以使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVES-VCs中通過(guò)激活A(yù)kt-Bcl-2相關(guān)凋亡啟動(dòng)因子(BAD)通路產(chǎn)生抗凋亡作用，表明穿心蓮內(nèi)酯可作為一種動(dòng)脈粥樣硬化的治療劑備選使用。黃雪君等[33]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，穿心蓮內(nèi)酯能改善高血脂新西蘭兔的血脂水平，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量明顯上升，血清總膽固醇(TC)含量明顯降低。黃志華等[34-35]通過(guò)觀察穿心蓮內(nèi)酯對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠心肌肥厚發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯對(duì)大鼠心肌肥厚具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與提高大鼠的抗氧化能力相關(guān)。王玉玖等[36]研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)抑制劑穿心蓮內(nèi)酯可以準(zhǔn)確地削弱組織因子的下游分子Fibrin的聚集作用，從而減弱深靜脈血栓形成的可能性。陸賓等[37]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯能夠抑制由堿性成纖維生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管新生，提示穿心蓮內(nèi)酯在血管新生相關(guān)疾病中可能具有一定的使用價(jià)值。

6 抗腫瘤

腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子亞家族的重要成員，在癌癥治療中具有巨大的潛力，實(shí)驗(yàn)顯示用穿心蓮內(nèi)酯做預(yù)處理可以使各種人類癌癥細(xì)胞系TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡顯著增強(qiáng)，包括TRAIL抗性細(xì)胞[38]。這是通過(guò)死亡受體4(DR4)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因p53在腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體(DR4)轉(zhuǎn)錄激活中發(fā)揮重要作用。穿心蓮內(nèi)酯能夠通過(guò)增加的p53磷酸化和蛋白質(zhì)穩(wěn)定化來(lái)激活p53，這是由增強(qiáng)的活性氧產(chǎn)生和隨后的c-Jun NH 2 - 末端激酶活化介導(dǎo)的過(guò)程。用抗氧化劑(N-乙酰半胱氨酸)或c-Jun NH 2 - 末端激酶抑制劑(SP600125)做預(yù)處理可以有效地阻止穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)的p53激活和DR4上調(diào)，并最終阻斷穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)的對(duì)TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性，顯示出穿心蓮內(nèi)酯的新型抗癌作用，并支持其在癌癥治療中克服TRAIL抗性的潛在應(yīng)用。孫振華等[39-40]研究表明，蓮必治注射液(穿心蓮內(nèi)酯與硫酸氫鈉制備)在體外研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)胃癌、肝癌、肺癌以及乳腺癌等明顯的抗癌作用，它的單體制劑與化療制劑環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用能夠使人鼻咽癌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞白血病的生長(zhǎng)抑制。穿心蓮內(nèi)酯可以改變非編碼單蓮RNA分子(miRNAs)譜和下游信號(hào)的表達(dá)，這將有助于其抑制肝癌腫瘤發(fā)展[41]。王新楊等[42]報(bào)道穿心蓮內(nèi)酯抗前列腺癌作用類似于順鉑，抗乳腺癌效果類似于紫杉醇，但是其毒性卻比這兩者低很多。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯顯示出對(duì)MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的抑制作用呈現(xiàn)增殖時(shí)間和濃度的依賴性，但是該處理不影響正常的乳腺上皮細(xì)胞[43]。穿心蓮內(nèi)酯在低濃度時(shí)即具有抗黑色素瘤的作用，并有抗結(jié)腸癌的作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，還有潛在的誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的功能[44-46]。Banerjee等[47]使用T84、HCT116和COLO 205結(jié)腸癌細(xì)胞系得到結(jié)論：相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激通過(guò)激活促凋亡的GRP-78 / IRE-1 / XBP-1 / CHOP信號(hào)通路以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。穿心蓮內(nèi)酯可誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡，所以具有抗前列腺癌的作用[48]。以上研究顯示出穿心蓮內(nèi)酯在體內(nèi)、體外均有抑制多種腫瘤增殖和誘導(dǎo)分化的作用，在治療腫瘤方面展現(xiàn)了誘人的發(fā)展前景。

7 抗生育

穿心蓮注射液對(duì)小鼠有顯著的抗著床和抗早、中、晚妊娠作用，臨床上對(duì)(4～6)個(gè)月的孕婦引產(chǎn)成功率為96%，且穿心蓮煎劑采用多種給藥方法均展現(xiàn)出終止妊娠的效果[49]。穿心蓮內(nèi)酯丁二酸單醋鈉鹽對(duì)人早期妊娠胎盤絨毛有明顯損害[50]。穿心蓮內(nèi)酯對(duì)男性精子的形成也有影響，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示給予穿心蓮內(nèi)酯后精子運(yùn)動(dòng)性降低，精子數(shù)減少；輸精管內(nèi)精子大多分化不完全，輸精管上皮完全破壞[51]。因此，建議準(zhǔn)備生育的夫婦和孕期的婦女不要使用含穿心蓮內(nèi)酯的藥物。同時(shí)，以穿心蓮內(nèi)酯作為避孕藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)具有良好前景。

8 其 他

穿心蓮內(nèi)酯還具有保肝利膽、治療子宮內(nèi)膜異位癥、免疫調(diào)節(jié)作用、對(duì)放射性肺損傷的保護(hù)作用、緩解小鼠腹瀉及治療肥胖，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)抑制蛋白激酶A(PKA)-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(C /EBPβ)表達(dá)以及C /EBPβ轉(zhuǎn)錄活性而具有有效的抗肥胖作用，其停止有給分裂克隆擴(kuò)增(MCE)進(jìn)展并減弱C /EBPα和過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)γ表達(dá)等作用，抑制小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(前脂肪)(3T3 L1)前脂肪細(xì)胞增殖[52-53]。

9 結(jié) 語(yǔ)

目前，對(duì)于穿心蓮內(nèi)酯的研究已經(jīng)從抗炎抗菌方面逐漸延伸到了抗腫瘤、治療心血管疾病等多個(gè)方面，對(duì)多個(gè)關(guān)鍵的病理生理環(huán)節(jié)都具有作用。但是，穿心蓮內(nèi)酯直接的作用靶點(diǎn)和機(jī)制尚未完全闡釋清楚，這需要更多的實(shí)驗(yàn)研究跟進(jìn)。穿心蓮內(nèi)酯在穿心蓮中含量較高，資源廣泛且毒副作用小，隨著研究的深入穿心蓮內(nèi)酯必將顯現(xiàn)出更廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。