注射用丹參多酚酸治療急性腦梗死的研究進(jìn)展

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腦梗死(cerebral infarction，CI)又稱(chēng)缺血性腦卒中，除于發(fā)病超早期行溶栓治療外，其他治療方法有限。近年來(lái)，一些中藥在腦梗死的防治方面有確切療效，其中以丹參應(yīng)用尤為廣泛。丹參多酚酸最初由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院黎蓮娘教授[1]發(fā)現(xiàn)，從中藥丹參中提取出多種確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的水溶性丹酚酸化合物，注射用丹參多酚酸(salvianolate lyophilized injection，SLI)即為這些丹酚酸組成的混合物，其中以丹酚酸B(SalB)含量最高[2]，其能透過(guò)血腦屏障，具有多重藥理作用。目前SLI已逐步用于急性腦梗死的治療，有一定的臨床療效，安全性較高[3]，現(xiàn)將相關(guān)研究綜述如下。

1 注射用丹參多酚酸的作用機(jī)制

1.1 改善能量代謝，減輕腦水腫 缺血再灌注時(shí)甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸(EAA)釋放增多、重?cái)z取減少，產(chǎn)生蓄積，導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)相關(guān)受體激活，鈣離子內(nèi)流，引起遲發(fā)性神經(jīng)元損傷。缺血缺氧致線粒體三磷酸腺苷(ATP)生成不足，離子泵功能衰竭，細(xì)胞膜去極化、通透性增加，Ca2+通道開(kāi)放，大量Ca2+內(nèi)流，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載。過(guò)量的鈣離子一方面通過(guò)激活一些蛋白酶、磷脂酶和核酸酶，降解生物膜結(jié)構(gòu)；另一方面又作用于線粒體，抑制線粒體氧化呼吸鏈，導(dǎo)致線粒體鈣超載，加重能量障礙[4]。

蔣玉鳳等[5-6]研究發(fā)現(xiàn)，SalB能提高小鼠腦缺血30 min時(shí)缺血腦組織中ATP、二磷酸腺苷(ADP)、磷酸肌酸(PCr)含量及ATP酶活性，而腦組織中谷氨酸及天冬氨酸、γ-氨基丁酸等含量降低；腦組織含水量明顯降低。這與王潔等[7]研究結(jié)果一致，認(rèn)為減輕腦水腫的作用可能與抑制谷氨酸釋放有關(guān)。

杜冠華等[8]證實(shí)大鼠缺血再灌注前10 min給予不同劑量SalB，可劑量依賴(lài)性提高大鼠缺血側(cè)腦組織線粒體呼吸鏈復(fù)合酶Ⅰ和Ⅳ活性及線粒體的呼吸功能，從而改善腦組織能量代謝。

1.2 抗氧化，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng) 腦組織缺血及再灌注過(guò)程產(chǎn)生大量氧自由基，能直接或間接引起蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸及生物膜等過(guò)氧化，破壞其正常結(jié)構(gòu)和功能，引起一系列病理改變[9]。任德成等[10]于缺血再灌注小鼠模型建立后10 min和24 h分別經(jīng)尾靜脈注射SLI，與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠腦勻漿中丙二醛(MDA)含量明顯下降，超氧化物歧化酶(SOD)的活性明顯升高，谷胱甘肽(GSH)的含量明顯升高；采用斷頭法完全中斷模型小鼠全腦血流供應(yīng)，SLI能增加小鼠斷頭后張口呼吸時(shí)間，增強(qiáng)對(duì)缺氧的耐受能力，提示可能與SLI抗氧化作用有關(guān)。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，其水平升高表明體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增多，氧自由基損傷加重。而SOD、GSH、過(guò)氧化氫酶(CAT)可清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。李夏靜等[11-15]研究證實(shí)SLI可增強(qiáng)缺血再灌注小鼠腦組織SOD與CAT的活性，增加GSH的含量。

1.3 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是腦梗死缺血再灌注損傷的重要過(guò)程，目前已有研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)釋放和聚集的多種炎性介質(zhì)在缺血再灌注損傷動(dòng)物模型的神經(jīng)功能損傷及修復(fù)過(guò)程起重要作用。徐士欣等[16]通過(guò)體外活化血小板誘導(dǎo)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，測(cè)得細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平增加，而給予SLI預(yù)適應(yīng)后上述指標(biāo)的表達(dá)水平降低為對(duì)照組的1.46倍～4.91倍，在一定程度上削弱炎癥反應(yīng)。這一結(jié)論在仲愛(ài)芹等[17]動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)。

白蓉等[18]通過(guò)ELISA法、免疫組化法、Western blot等多種方法測(cè)得SLI能上調(diào)大腦中動(dòng)脈閉塞致局灶性腦缺血(MCAO)大鼠模型缺血后各時(shí)期的血清、腦內(nèi)缺血區(qū)IL-10含量及蛋白表達(dá)量，以增強(qiáng)抗炎作用。

1.4 影響基因表達(dá)、抗凋亡 有研究表明，腦組織局部缺血區(qū)神經(jīng)元壞死和凋亡共存，細(xì)胞凋亡可能在腦細(xì)胞壞死前已出現(xiàn)，凋亡在整個(gè)缺血再灌注過(guò)程中有重要意義，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等作用。何前松等[19]觀察SLI治療后大鼠糖尿病腦缺血再灌注損傷恢復(fù)期相關(guān)基因的表達(dá)，結(jié)果顯示，SLI對(duì)176個(gè)大鼠腦組織基因表達(dá)具有調(diào)控作用，這些基因涉及炎癥、凋亡、物質(zhì)代謝、神經(jīng)血管新生及信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)方面，可能是藥物作用的靶點(diǎn)或藥物信號(hào)傳導(dǎo)通路上的重要環(huán)節(jié)，如參與凋亡發(fā)生發(fā)展的原癌基因c-fos在模型組表達(dá)量較假手術(shù)組顯著增多，經(jīng)治療后其表達(dá)下調(diào)，說(shuō)明此可能是藥物作用的靶點(diǎn)。有研究報(bào)道SLI對(duì)其他基因的影響，SLI預(yù)處理7 d后建立MCAO大鼠模型，檢測(cè)再灌注大鼠腦組織石蠟切片中抗凋亡基因bcl-2和促凋亡基因bax蛋白表達(dá)量及二者比值，發(fā)現(xiàn)SLI提高bcl-2表達(dá)量的同時(shí)使bax降低，二者比值趨于正常，提示有抗凋亡作用[20]。

1.5 促進(jìn)血管和神經(jīng)再生 血管及神經(jīng)生成是腦梗死恢復(fù)的重要過(guò)程，需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)等多種細(xì)胞因子的參與，新生血管有助于重塑神經(jīng)血管網(wǎng)絡(luò)，增加腦血流量，改善缺血區(qū)域代謝，從而促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[21]?，F(xiàn)有研究報(bào)道SLI具有促進(jìn)血管神經(jīng)的生成、改善神經(jīng)功能的多靶點(diǎn)作用。

有研究分別建立MCAO大鼠、小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SLI可通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF-TrkB-CREB信號(hào)通路[22]、JAK2/STAT3信號(hào)通路[23]，以提高小鼠腦組織VEGF表達(dá)，促進(jìn)小鼠腦內(nèi)缺血區(qū)微血管的生成和穩(wěn)定。

Guo等[24]證實(shí)一定濃度SalB能促進(jìn)胎鼠大腦皮層神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，增加神經(jīng)干細(xì)胞球的數(shù)目與體積，促進(jìn)其生長(zhǎng)并向神經(jīng)元分化，其生長(zhǎng)活性可能依賴(lài)于G2/S期細(xì)胞積累。張曄[25]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SLI干預(yù)兩周的MCAO小鼠可通過(guò)激活Sonic hedgehog(Shh)信號(hào)通路，上調(diào)下游的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF、NGF)蛋白及基因表達(dá)，使腦梗死區(qū)神經(jīng)前體細(xì)胞的分支增加、少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增多。有研究提出SLI促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和修復(fù)的作用可能與微管相關(guān)蛋白2(MAP2)有關(guān)[26]。

2 注射用丹參多酚酸的臨床價(jià)值

臨床研究表明，急性腦梗死病人常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SLI，運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、神經(jīng)等功能可進(jìn)一步改善，認(rèn)為可能與其改善腦供血、改善細(xì)胞能量代謝、抗氧化應(yīng)激等作用有關(guān)[27]。

2.1 改善神經(jīng)功能缺損癥狀 張鳳等[28]觀察70例動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死病人的治療效果，發(fā)現(xiàn)在腦梗死常規(guī)治療同時(shí)加用研究院卒中量表SLI連續(xù)治療14 d后，病人美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS)明顯低于對(duì)照組，日常生活活動(dòng)能力(Barthel指數(shù)，BI)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MOCA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分均高于對(duì)照組，表明SLI能改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高病人的生存質(zhì)量。

2.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化 C反應(yīng)蛋白(CRP)作為臨床一種常見(jiàn)急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，具有激活補(bǔ)體、調(diào)整免疫功能、參與機(jī)體炎癥反應(yīng)等作用，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有促進(jìn)作用。與CRP功能類(lèi)似，血清纖維蛋白原(FIB)同屬于一種炎癥反應(yīng)急性期蛋白，是動(dòng)脈粥樣硬化的高危因子，可影響病人血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)血栓形成，同時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，加快細(xì)胞凋亡。郝彥超等[29]觀察47例大動(dòng)脈粥樣硬化型及穿支動(dòng)脈閉塞型腦梗死病人經(jīng)SLI治療14 d后，血清FIB、CRP水平均有不同程度下降。安文峰等[30-32]研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)。

2.3 降低同型半胱氨酸 在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，同型半胱氨酸(HCY)起到不可忽視作用，其水平過(guò)高易損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)血小板聚集，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程，因此在腦梗死治療過(guò)程中，控制高同型半胱氨酸血癥這一危險(xiǎn)因素仍不可忽視。許偉等[33-34]探討SLI對(duì)伴有高同型半胱氨酸血癥腦梗死病人血HCY的影響，發(fā)現(xiàn)SLI能降低血HCY水平，與長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸、維生素B12可引起體內(nèi)微量元素代謝紊亂相比，更具優(yōu)勢(shì)。這與房閣[35]部分研究結(jié)果一致，其研究總結(jié)150例急性腦梗死病人治療前后療效及血液指標(biāo)變化，證實(shí)SLI能顯著降低血漿HCY水平，有效阻止血栓和動(dòng)脈粥樣硬化形成。

3 小 結(jié)

目前關(guān)于注射用丹參多酚酸治療急性腦梗死的基礎(chǔ)研究較多，從基因的表達(dá)、酶的調(diào)控、信號(hào)通路的介導(dǎo)等方面報(bào)道其多靶點(diǎn)的治療機(jī)制，提示急性腦梗死病人在規(guī)范抗血小板聚集、補(bǔ)液等綜合治療后，神經(jīng)功能可得到一定程度改善，在此基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸，生化或影像指標(biāo)，運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、神經(jīng)等功能可進(jìn)一步改善。

現(xiàn)有研究多集中于丹參多酚酸的單因素臨床療效分析，關(guān)于藥物安全性、遠(yuǎn)期生存質(zhì)量改善情況關(guān)注較少；另一方面，腦梗死TOAST分型中，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死占絕大多數(shù)，針對(duì)該類(lèi)型腦梗死的治療效果相關(guān)報(bào)道少、系統(tǒng)性差、分型不明確，缺乏亞型分析，對(duì)該藥物的最佳適應(yīng)證尚未明確。在今后研究中，可著眼于上述方面，給予多中心、多層面分析。

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