冠心病PCI術(shù)后心臟康復(fù)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變的研究進(jìn)展

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冠心病(CHD)是全球高死亡率的主要原因之一，已成為許多國家的沉重負(fù)擔(dān)。WHO全球健康報告顯示：至2030年我國冠心病患病率將比2000年增加3.7倍[1]。自1977年首例經(jīng)皮球囊冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)應(yīng)用于臨床，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)成為治療冠心病的重要手段[2]。溶栓和介入治療出現(xiàn)后心肌梗死病人的病死率下降50%[3]，而新型藥物洗脫支架出現(xiàn)改善介入治療效果，但術(shù)后終點事件(MACE)發(fā)生與單純藥物治療無顯著差異。有研究發(fā)現(xiàn)盡管PCI術(shù)后嚴(yán)格按照指南實施藥物干預(yù)，但是1年內(nèi)終點事件的發(fā)生率仍高達(dá)10%～13%[4]，其中置入裸支架再狹窄率(ISR)達(dá)10%～20%，藥物涂層支架置入術(shù)后再狹窄率也高達(dá)5%～6%[5]，急診PCI術(shù)中有高達(dá)12%～30%的無復(fù)流現(xiàn)象[6]。從新的醫(yī)學(xué)模式角度看，目前介入治療仍屬于姑息治療，可機(jī)械性再通血管，但冠心病是多因素所致疾病，分為可改變危險因素和不可改變危險因素，病人的不良生活習(xí)慣及遺傳因素對PCI治療預(yù)后有深遠(yuǎn)影響。順應(yīng) “生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式，從生物醫(yī)學(xué)及社會心理學(xué)實現(xiàn)心臟康復(fù)，使冠心病病人更好適應(yīng)社會。

1 冠心病PCI術(shù)后生物學(xué)心臟康復(fù)研究現(xiàn)狀

1.1 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病病人支架置入后的常規(guī)抗血小板治療方案。目前指南推薦藥物洗脫支架置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板應(yīng)該持續(xù)6個月～12個月或至少12個月[7]。由于指南委員會相關(guān)的臨床隨機(jī)對照和觀察性研究較少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，12個月后抗血小板用藥方案尚存爭議。有研究顯示[8]他汀類藥物使用可有效降低PCI術(shù)中不良心血管事件的發(fā)生率。Chan等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前他汀治療可降低圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率及術(shù)后6個月的死亡率。然而，這種圍手術(shù)期心肌損傷和心肌梗死發(fā)生率差異對預(yù)后是否有影響目前尚無定論。有研究顯示[10]，冠心病PCI術(shù)后行雙抗及他汀類藥物常規(guī)治療外，聯(lián)合大蒜素可降低PCI術(shù)后主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率。由于大蒜素來源于植物，化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，療效確切，價格低廉，毒副作用小，備受心血管疾病防治研究者的青睞。

1.2 大蒜素 大蒜素(二烯丙基硫代亞磺酸酯)是大蒜的主要成分，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗高血壓活性的作用。Budoff等[11]進(jìn)行的一項小型臨床研究發(fā)現(xiàn)同服大蒜素聯(lián)合他汀類藥物和阿司匹林組，1年后冠狀動脈鈣化積分顯著低于對照組。Larijani等[12-13]進(jìn)行雙盲隨機(jī)對照臨床試驗，以65名消防員作為研究對象，連續(xù)服用大蒜素片1年后，發(fā)現(xiàn)大蒜素通過改善血管彈性及血管內(nèi)皮功能，達(dá)到減慢冠狀動脈鈣化進(jìn)展的效果。

1.2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng) 大蒜素通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。有研究表明，LPS通過降低超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)活性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[14]。LPS可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要趨化因子，不可逆地?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。大蒜素通過抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α和IL-8產(chǎn)生，減少細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激(ROS)反應(yīng)，減少脂質(zhì)過氧化，降低內(nèi)源性抗氧化酶活性，且通過直接增加谷胱甘肽(GSH)表達(dá)減輕氧化應(yīng)激[15]。

1.2.2 調(diào)節(jié)線粒體功能 大蒜素通過調(diào)節(jié)線粒體功能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。線粒體是ROS供能的主要來源，這些細(xì)胞器極易受到氧化應(yīng)激影響，進(jìn)而觸發(fā)線粒體DNA(mtDNA)的突變并改變內(nèi)皮細(xì)胞的膜通透性[16]。當(dāng)應(yīng)激超過耐受水平時，線粒體通過誘導(dǎo)幾種線粒體級聯(lián)反應(yīng)，包括基質(zhì)金屬蛋白(MMP)，半胱天冬酶家族蛋白和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)家族蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。大蒜素通過抑制動力相關(guān)蛋白(Drp-1)和人類線粒體分裂蛋白-1(Fis-1)增加、視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白(Opa-1)和融合蛋白-1(Mfn-1)降低，減弱LPS對mtDNA和蛋白質(zhì)的抑制作用，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

1.2.3 核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[18]LPS抑制Nrf2的表達(dá)和活化，有研究表明大蒜素通過激活Nrf2途徑發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。新近研究確定Nrf2和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)途徑之間有關(guān)聯(lián)[19]。Nrf2激活抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB信號，需要進(jìn)一步研究闡明潛在的分子機(jī)制。

1.3 “治未病” 中醫(yī)“治未病”思想是生物學(xué)心臟康復(fù)的重要組成部分，大量研究表明，PCI術(shù)后中藥治療，如單味藥、中成藥及中藥湯劑，可改善病人長期預(yù)后[4]，但具體機(jī)制及靶點定位仍需進(jìn)一步深究。

2 冠心病PCI術(shù)后心理社會學(xué)心臟康復(fù)研究現(xiàn)狀

2.1 抑郁癥 有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥是冠心病的獨立危險因素，如吸煙、高血壓、高脂血癥等，可使冠心病的發(fā)病風(fēng)險增加1倍[20]。二者的潛在聯(lián)系機(jī)制涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)，血小板過度活躍，炎癥和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)失調(diào)等。有研究發(fā)現(xiàn)血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高是與腦血管疾病(CVD)發(fā)生率和全因死亡率相關(guān)的低度炎癥狀態(tài)標(biāo)志，而抑郁癥與血漿hs-CRP升高之間呈正相關(guān)[21]。抑郁癥通過激活HPA軸分泌大量皮質(zhì)醇激素，增加代謝綜合征風(fēng)險，包括葡萄糖耐受不良，高脂血癥[22]。代謝綜合征不僅可增加心血管疾病的和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，且可進(jìn)一步激活交感活性。有研究表明，冠心病和抑郁癥關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)途徑包括增加血小板活性、內(nèi)皮功能紊亂[23]。抑郁癥通過激活血小板活性增加血栓形成和動脈阻塞的相對風(fēng)險。抑郁可提高5-羥色胺水平，促進(jìn)凝血?；加幸钟舭Y的冠心病病人β-血小板球蛋白水平升高是血小板進(jìn)一步激活的證據(jù)，導(dǎo)致血栓形成[23]。未來臨床試驗可能通過診斷重度抑郁后聯(lián)合使用心血管保護(hù)藥物和抗抑郁藥物，從而降低冠心病合并重度抑郁的發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療成本。

2.2 D型性格 D型性格是指經(jīng)歷負(fù)面情緒(NA)和社會抑制(SI)的協(xié)同趨勢[24]。越來越多證據(jù)表明，D型性格是CHD病人發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量下降的危險因素[25]。較少研究認(rèn)為應(yīng)對不良事件是D型性格致病的一種潛在的行為機(jī)制，在醫(yī)療背景下應(yīng)對不良事件是指管理疾病的認(rèn)知和行為方式[26]。D型與非D型性格CHD病人在冠狀動脈狹窄程度無差異情況下，D型性格傾向以消極的情緒被動接受，以此感知CHD嚴(yán)重程度更高。一些研究表明D型機(jī)制，包括生理標(biāo)記物如心血管反應(yīng)，皮質(zhì)醇失調(diào)，促炎細(xì)胞因子和不健康的生活行為方式等機(jī)制[27]。而進(jìn)一步心理社會機(jī)制研究相對比較少。與一般人群相比，CHD病人的自責(zé)、回避和社會隔離更突出。已有心理應(yīng)對調(diào)節(jié)效果研究表明，積極應(yīng)對可減少疾病的臨床進(jìn)展[28]。D型病人應(yīng)對方面缺乏系統(tǒng)的知識，面對疾病威脅，他們可能會采取適應(yīng)不良的應(yīng)對措施，應(yīng)對方式體現(xiàn)D型性格對身體健康感知和心理健康的整體影響[27]。D型性格CHD病人培養(yǎng)應(yīng)對能力，加強(qiáng)自我管理和心理干預(yù)可改善冠心病PCI術(shù)后病人的遠(yuǎn)期預(yù)后[26]，首先應(yīng)對疾病視為挑戰(zhàn)而不是生命威脅，并樹立戰(zhàn)勝疾病的樂觀信念；其次病人可調(diào)動支持性資源(如醫(yī)生，家人、朋友)規(guī)避負(fù)面情緒，獲得信息幫助，此外，由經(jīng)驗豐富的臨床心理醫(yī)生提供具有共同SI傾向的D型病人分享經(jīng)驗和感知安全環(huán)境平臺；再次加強(qiáng)D型CHD病人在醫(yī)療環(huán)境下的解決和應(yīng)對問題的能力，病人可向醫(yī)生詢問有關(guān)CHD的醫(yī)學(xué)知識，如減少疼痛，增加依從性以及積極參與治療決策方法。這種應(yīng)對疾病的管理方式，使D型病人提高自我應(yīng)對冠心病PCI術(shù)后心臟康復(fù)的效能和技能，增強(qiáng)病人的幸福感知度，達(dá)到更好適應(yīng)社會的目的。

3 冠心病PCI術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練

美國心臟協(xié)會研究表明，CHD病人通過康復(fù)訓(xùn)練可改善PCI術(shù)后病人心臟終點事件的發(fā)生率，縮短住院時間及減少重復(fù)住院率，使病人重回家庭及社會，達(dá)到更好地適應(yīng)狀態(tài)[27]。有研究證實，科學(xué)合理的康復(fù)訓(xùn)練可使心臟終點事件的發(fā)生下降28%，參加康復(fù)訓(xùn)練病人3年后死亡率僅5%，而未參加者死亡率高達(dá)36%[29]。

冠狀動脈是彈性儲器，可通過康復(fù)訓(xùn)練增加儲備量，提高其心肌供血能力，減少冠脈狹窄及痙攣發(fā)生，降低冠心病心絞痛及心肌梗死發(fā)生率。既往研究表明，康復(fù)訓(xùn)練不僅可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，還可改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊，延緩冠心病動脈粥樣硬化進(jìn)展，減少斑塊脫落所致急性心肌梗死。同時康復(fù)訓(xùn)練可減少相關(guān)藥物的使用，減少PCI術(shù)后抑郁發(fā)生，改善病人生活質(zhì)量[30]。有研究證實，PCI術(shù)后病人實行康復(fù)訓(xùn)練可有效減少冠脈再狹窄及心臟終點事件的發(fā)生[31]。既往臨床及實驗研究將中等運動強(qiáng)度定為訓(xùn)練強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，缺乏個體化特點，運動過程中可能誘發(fā)部分病人心絞痛癥狀加重，而部分病人未達(dá)到鍛煉效果，使病人獲益頗少。而另有研究建議采用閾強(qiáng)度制定個體化運動方案，通過達(dá)到短暫心肌缺血閾值，促進(jìn)生成側(cè)支循環(huán)[32]，但該研究結(jié)果尚未應(yīng)用到臨床，其病人獲益程度無法評估，且面臨缺血閾強(qiáng)度這一個體化指標(biāo)的制定，涉及運動頻率和運動時間的制定，確保病人運動鍛煉的安全性及有效性，并實現(xiàn)制定的可行性，使病人最大獲益。

4 小 結(jié)

隨著PCI介入治療的廣泛開展及臨床應(yīng)用，PCI術(shù)后CHD病人心臟康復(fù)治療越來越得到大家重視。CHD是一種嚴(yán)重危害人類健康的多因素所致的心身疾病，僅僅機(jī)械擴(kuò)張冠脈狹窄處未能根本解決冠心病潛在危險因素，因此術(shù)后再狹窄及心臟終點事件發(fā)生無法避免。順應(yīng)新的“生物-心理-社會”醫(yī)學(xué)模式，轉(zhuǎn)變推行“雙心醫(yī)學(xué)”服務(wù)新模式[1]，加強(qiáng)個性化的康復(fù)訓(xùn)練，改善病人的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，減輕家庭和社會的負(fù)擔(dān)，實現(xiàn)心臟與心理的治療。

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