補(bǔ)腎方藥調(diào)節(jié)維生素D軸治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制

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阿爾茨海默病是老年人群常見的疾病。目前全球大約3 700萬人受累，預(yù)計(jì)每20年翻一番，是一個(gè)全球性的健康問題[1]。阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退及認(rèn)知功能減退的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病的病理特征包括大腦皮層Aβ蛋白的沉積和tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[2]。研究表明，血清維生素D與阿爾茨海默病的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏增加阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。維生素D除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外，還能調(diào)節(jié)軸突生長、增殖、分化和鈣相關(guān)信號(hào)通路，維生素D具有神經(jīng)保護(hù)和維持神經(jīng)傳遞和突觸的可塑性[4]。中醫(yī)藥補(bǔ)腎法對阿爾茨海默病具有一定的防治作用。但其作用分子機(jī)制有待進(jìn)一步探討。為此，本文從維生素D與阿爾茨海默病的相互關(guān)聯(lián)性方面，探討中醫(yī)補(bǔ)腎方藥通過作用于維生素D軸對阿爾茨海默病的防治作用，分析維生素D軸是否為中醫(yī)補(bǔ)腎方藥治療阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)。

1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

阿爾茨海默病發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、家族史、遺傳學(xué)和頭部外傷，并可能包括較低的教育程度和環(huán)境因素[5]。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多因素綜合作用的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)研究表明，β淀粉樣蛋白的積累，tau蛋白的過度磷酸化，氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)等相互影響導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸變性。β淀粉樣蛋白代謝的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)重要的機(jī)制假說。氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，氧化與抗氧化防御平衡失調(diào)，衰老過程中持續(xù)的氧化損傷線粒體，導(dǎo)致ROS/RNS增加，進(jìn)一步損傷抗氧化作用，造成神經(jīng)元的傷害[6]。

2 維生素D缺乏與阿爾茨海默病的關(guān)系

維生素D軸包含維生素D受體(VDR)、維生素D及參與維生素D 代謝的酶。維生素D前體通過肝臟的27α羥化酶(CYP27A)及腎臟的1a-羥化酶(CYP27B)作用，最終產(chǎn)生具有活性作用的1，25-維生素D，1，25-維生素D作用于VDR，發(fā)揮重要的生理調(diào)節(jié)作用[7]。腎臟表達(dá)的CYP24A能分解維生素D。維生素D代謝相關(guān)酶(CYP27B 、CYP24A)、維生素D受體在腦組織有廣泛表達(dá)[8]。維生素D營養(yǎng)狀況主要測量血清25羥基維生素D[25(OH)D]濃度評估。研究表明，血清維生素D缺乏與認(rèn)知功能障礙和癡呆具有密切相關(guān)。低血清維生素D常常伴有阿爾茨海默病、帕金森病、認(rèn)知功能障礙[9]。母體維生素D缺乏導(dǎo)致后代神經(jīng)發(fā)生障礙，腦發(fā)育過程中維生素D缺乏可導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變、基因表達(dá)異常及神經(jīng)遞質(zhì)合成的障礙[10]。維生素D缺乏病人伴隨腦白質(zhì)的異常改變，其表現(xiàn)與阿爾茨海默病表現(xiàn)一致[11]。一項(xiàng)包含25個(gè)橫斷面研究和6項(xiàng)前瞻性研究表明，維生素D缺乏常伴隨認(rèn)知功能的障礙和癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)性[12]。阿爾茨海默病病人海馬區(qū)VDR mRNA 表達(dá)下調(diào)[13]。推測維生素D軸參與了阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展過程。

3 維生素D神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

維生素D能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸傳遞，提高認(rèn)知能力，起到神經(jīng)保護(hù)作用。維生素D能調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子對神經(jīng)系統(tǒng)起到較好的保護(hù)作用[14]。維生素D受體在腦中廣泛表達(dá)，活性維生素D調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平和神經(jīng)細(xì)胞的存活[15]。體外研究表明，維生素D可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的吞噬作用清除阿爾茨海默病Aβ淀粉樣蛋白斑塊，同時(shí)減少β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)原代皮層神經(jīng)元的細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)。維生素D缺乏導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生障礙和細(xì)胞凋亡[16]。皮質(zhì)神經(jīng)元VDRsiRNA與Aβ處理的皮質(zhì)神經(jīng)元iNOSmRNA表達(dá)一致[17]。補(bǔ)充維生素D可以改善老年人的認(rèn)知功能障礙，控制神經(jīng)細(xì)胞的健康和體內(nèi)平衡。維生素D能拮抗衰老過程和神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[14]。維生素D可通過改善γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，增加谷胱甘肽表達(dá)而抗氧化，起到保護(hù)神經(jīng)作用。同時(shí)可以使一氧化氮(NO)合成酶抑制，減少活性氧的合成，保護(hù)神經(jīng)。越來越多的證據(jù)表明，無論是維生素D缺乏或維生素D利用障礙，可能導(dǎo)致神經(jīng)元老化和神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病可能被解釋為維生素D長期失調(diào)的結(jié)果[18]。由此可以推斷維生素D可以作為防治阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)。

4 阿爾茨海默病的中醫(yī)認(rèn)識(shí)及補(bǔ)腎藥防治機(jī)制

阿爾茨海默病屬于中醫(yī) “呆證”“健忘”等范疇?！鹅`樞·海論》有關(guān)于“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”的記載。提出阿爾茨海默病發(fā)生與腎精虧虛、腦髓失養(yǎng)有密切的聯(lián)系。腎藏精，主骨生髓，腦為髓海。腎精虧虛，髓髓失養(yǎng)，則出現(xiàn)神機(jī)失用，記憶衰退，行為失常等臨床表現(xiàn)。阿爾茨海默病與腎虛密切相關(guān)，臨床防治本病多以補(bǔ)腎填精為重要方法。補(bǔ)腎方藥可以改善阿爾茨海默病導(dǎo)致的記憶、認(rèn)知障礙等。

具有補(bǔ)腎作用的中藥如菟絲子、巴戟天、山茱萸等能通過清除自由基，抗氧化作用抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制Tau蛋白磷酸化的程度，一定程度改善癡呆的臨床癥狀[19]。具有補(bǔ)腎功效的淫羊藿能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制癡呆大鼠模型炎癥反應(yīng)，減低神經(jīng)細(xì)胞的毒性反應(yīng)，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)的功能，可一定程度改善阿爾茨海默病所致的記憶、認(rèn)知功能等[20]。

具有補(bǔ)腎作用的復(fù)方如補(bǔ)腎填精方能改善Aβ-40老年性癡呆模型大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、減少突觸喪失，改善損傷的腦功能，提高模型大鼠記憶能力[21]。補(bǔ)腎益智方增加阿爾茨海默病大鼠模型前額皮質(zhì)、海馬 CA1區(qū)突觸數(shù)密度，促進(jìn)神經(jīng)元產(chǎn)生新突起和新突觸連接，促進(jìn)新突觸形成而改善突觸可塑性[22]。補(bǔ)腎復(fù)方能調(diào)節(jié)鋁誘導(dǎo)阿爾茨海默病大鼠模型膽堿能系統(tǒng)功能、乙酰膽堿酯酶(AchE)及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，表現(xiàn)為增加大鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，抑制AchE活性，加速乙酰膽堿合成[23]。補(bǔ)腎化痰益智法可降低Aβ誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞炎癥因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)mRNA表達(dá)，從基因水平抑制炎癥，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，起到防治阿爾茨海默病的作用[24]。

5 補(bǔ)腎藥可能通過對維生素D軸的調(diào)節(jié)防治阿爾茨海默病

中醫(yī)“腎藏精”功能與維生素D軸作用在一定程度上具有較大的相互覆蓋，維生素D能夠解釋中醫(yī)“腎藏精”生理功能[25]。課題組前期文獻(xiàn)研究提出具有補(bǔ)腎作用的中藥淫羊藿、蟲草等能作用于維生素D軸[26-27]。在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，菟絲子黃酮能改善骨質(zhì)疏松大鼠血清1，25二羥基維生素D3[1，25(OH)2D3]水平，調(diào)控骨質(zhì)VDR mRNA表達(dá)，推測1，25(OH)2D3與靶器官細(xì)胞核維生素D受體結(jié)合而起到相互作用[28]。具有補(bǔ)腎作用的復(fù)方制劑也具有調(diào)控維生素D的作用[29]。

維生素D是一種重要的神經(jīng)甾體激素，在保護(hù)和調(diào)節(jié)大腦功能中發(fā)揮重要的作用。維生素D缺乏癥廣泛存在于世界各地，大量證據(jù)表明維生素D缺乏與阿爾茨海默病病理生理密切相關(guān)，補(bǔ)充維生素D可作為防治阿爾茨海默病的一個(gè)新靶點(diǎn)。但是補(bǔ)充劑量、補(bǔ)充方法及副作用有待進(jìn)一步評估。中醫(yī)藥補(bǔ)腎療法對阿爾茨海默病具有較好的療效，毒副作用較少。其分子作用機(jī)制可能是通過對維生素D軸的調(diào)控實(shí)現(xiàn)。通過對其分子作用機(jī)制的深入探討，可充實(shí)中醫(yī)藥補(bǔ)腎治療阿爾茨海默病的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

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