老年冠心病治療新進(jìn)展

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冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)，是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，簡稱為冠心病。年齡超過60歲人群發(fā)生的冠心病，即為老年冠心病(senile coronary heart disease)。援引國家統(tǒng)計(jì)局權(quán)威數(shù)據(jù)，截至2014年底，我國60周歲及以上的老年人口數(shù)高達(dá)2.12億，占總?cè)丝跀?shù)的15.5%。另新發(fā)布的《中國心血管病報(bào)告2015》中報(bào)道2014年中國醫(yī)院心腦血管病病人出院總?cè)舜螖?shù)為1 793.86萬人次，占同期出院總?cè)藬?shù)的12.75%，其中心血管病占6.63%[1]。由于老年人具有對疼痛的敏感性降低、痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)延遲等特點(diǎn)，其心絞痛發(fā)作的癥狀常不典型，即使發(fā)生了心肌梗死也常為無痛性，僅僅表現(xiàn)為胸悶、心悸、喘憋等非特異性癥狀，極易被忽視或誤診。同時(shí)老年冠心病病人冠狀動脈常為多支血管病變，而且具有病變程度嚴(yán)重、復(fù)雜、病變彌漫及合并嚴(yán)重鈣化等特點(diǎn)[2]，又常常并發(fā)高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、腦血管病等多種疾病，使病情變得十分復(fù)雜，給臨床診療工作帶來巨大挑戰(zhàn)。而基于老年人群的特殊性(預(yù)期壽命較短)，臨床治療目標(biāo)應(yīng)著眼解決：減輕癥狀；防止冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展和降低心肌梗死(myocardial infarction，MI)及心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)事件的風(fēng)險(xiǎn)；控制誘發(fā)或加重缺血的危險(xiǎn)因素[3]。相應(yīng)地，治療策略包括單用最佳藥物治療，或者在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)[4]。

1 藥物治療

老年冠心病的最佳藥物治療的著重點(diǎn)在于抗缺血治療，以減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和增加持續(xù)運(yùn)動時(shí)間，改善生存質(zhì)量，除了傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物：硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑[5-6]，近年來出現(xiàn)一些新藥物也備受關(guān)注。

1.1 尼可地爾 尼可地爾是一種硝酸酯類衍生物，由煙酰胺和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成，可以通過開放三磷酸腺苷(ATP)敏感K+通道，引起血管平滑肌松弛和冠狀動脈血量增加。除此之外，它呈現(xiàn)出額外的作用，包括了降低心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷和促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮(NO)合酶的表達(dá)[7]。SNAPE試驗(yàn)[8]，在老年冠心病人群中比較尼可地爾和單硝酸異山梨酯療效，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可安全有效緩解心絞痛癥狀。在尼可地爾對心絞痛影響(Impact of Nicorandil in Angina，IONA)的研究[9]中，納入了5 000例穩(wěn)定型心絞痛病人，結(jié)果顯示尼可地爾可降低14%的重大心血管事件發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾還能增加持續(xù)運(yùn)動時(shí)間[10]，長期口服可以穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊[11]，這些作用都是老年冠心病生存質(zhì)量提高的重要保障。尼可地爾常見的副作用包括口腔、腸道、肛周的潰瘍形成。

1.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定是一種單純降心率藥物，其作用機(jī)制是抑制竇房結(jié)If起搏電流，而并不影響心臟收縮和動脈血壓[12]。它的抗缺血和抗心絞痛作用通過一些隨機(jī)試驗(yàn)得到證實(shí)。例如入組超過1 000例病人的伊伐布雷定在冠心病和左室功能障礙發(fā)病率、死亡率評價(jià)試驗(yàn)(BEAUTIFUL)[13]中，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定可以減少因?yàn)樾募」Ｋ篮?或)心力衰竭引發(fā)的心源性死亡和住院治療的主要復(fù)合終點(diǎn)。SHIFT研究[14]證明伊伐布雷定能顯著降低癥狀性心衰和左心室功能不全(射血分?jǐn)?shù)為35%或更低)病人住院率。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)已經(jīng)通過伊伐布雷定用于正常竇性心律，不能耐受或?qū)Ζ率荏w阻滯劑有禁忌，或使用β受體阻滯劑盡管達(dá)到最佳劑量但心率仍未達(dá)標(biāo)(>60次/min)的慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療。因?yàn)橐练ゲ祭锥ㄍ瑯涌梢宰铚暰W(wǎng)膜電流，所以有15%的治療病人會出現(xiàn)瞬時(shí)和可逆的閃光現(xiàn)象。

1.3 曲美他嗪 曲美他嗪是一種代謝調(diào)節(jié)劑，通過抑制3-酮酯酰輔酶A硫解酶(3-ketoacyl coenzyme a thiolase，3-KAT)來增加心肌能量，可以提高缺氧條件下心肌葡萄糖利用率和防止ATP及磷酸肌酸水平的下降[15]。TIGER[16]研究證明，老年冠心病人群使用曲美他嗪改善血流動力學(xué)轉(zhuǎn)使用更為有益。Secco 等[4]回顧發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用曲美他嗪或聯(lián)合其他藥物可以有效緩解心絞痛癥狀。董吉云等[17]研究70例老年冠心病病人，采取隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組在對照組(常規(guī)服用阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類和他汀類)基礎(chǔ)上加服曲美他嗪20 mg，3次/天，治療8周，比較心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量及心電圖缺血性改變等指標(biāo)，最終發(fā)現(xiàn)曲美他嗪組療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。廖慶斌等[18]研究也發(fā)現(xiàn)老年冠心病以心肌能量儲備低、心絞痛發(fā)生率高、合并癥多為主要特征。曲美他嗪以其確切的抗心肌缺血療效、良好的安全性以及長期使用改善左心功能的獲益為老年冠心病病人提供了新的選擇。曲美他嗪禁忌證是帕金森和其他神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動障礙。

1.4 雷諾嗪 雷諾嗪是一種哌嗪類衍生物，作用機(jī)制是抑制晚期內(nèi)向Na+電流從而防止隨后的細(xì)胞內(nèi)鈣超載[19]，主要是在缺血環(huán)境中發(fā)揮作用，晚期內(nèi)向鈉電流顯著影響心肌細(xì)胞的收縮狀態(tài)和能量消耗[20]。除此以外，它也可以通過抑制脂肪酸氧化在心肌缺血時(shí)發(fā)揮效力，這一點(diǎn)與曲美他嗪作用相類似。入組超過6 000例病人的Merlin試驗(yàn)[21]證實(shí)單用或聯(lián)合其他藥物，雷諾嗪組在降低心絞痛發(fā)作次數(shù)、減少短效硝酸酯類用量方面明顯獲益，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但同時(shí)，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷諾嗪對降低急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要心血管事件的發(fā)生率無效。雷諾嗪的常見副作用包括頭暈、頭暈、惡心、乏力、便秘等，此外雷諾嗪可以延長QT間期(QTc)，因此QT間期延長的病人應(yīng)謹(jǐn)慎服用。

2 冠狀動脈血運(yùn)重建

冠狀動脈血運(yùn)重建包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)?！?014年中國心血管病報(bào)告》中報(bào)道國家衛(wèi)生計(jì)生委PCI網(wǎng)絡(luò)申報(bào)系統(tǒng)得到的結(jié)果顯示：中國大陸經(jīng)皮冠狀動脈介入治療病例數(shù)增加趨勢明顯，截至2013年P(guān)CI總例數(shù)達(dá)454 505例，但平均百萬人口的PCI例數(shù)僅為309.42例，而美國約為1 800例/百萬人，我國冠脈介入治療存在較大的發(fā)展空間。PCI可顯著改善心臟系統(tǒng)的血運(yùn)，使缺血心肌恢復(fù)功能，用于冠心病的治療可收到顯著的療效。然而，老年冠心病病人術(shù)中可能面臨比中青年病人更多的風(fēng)險(xiǎn)。因此在很長一段時(shí)間內(nèi)，高齡被看作是PCI的相對禁忌證，對于老年冠心病病人不作為首選治療方法使用[22-23]。但隨著PCI技術(shù)不斷提高，手術(shù)器械不斷更新，近年來國內(nèi)外多個研究證實(shí)，老年冠心病病人完全可以從PCI中獲益。在一項(xiàng)多中心COURAGE試驗(yàn)[24]中，2 287例穩(wěn)定性冠心病病人被隨機(jī)分為PCI組和單用最佳藥物治療(OMT)組，隨訪發(fā)現(xiàn)這兩組在原發(fā)性終點(diǎn)事件(死亡或非致死性心肌梗死)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PCI組在隨訪第1年、第3年急性心絞痛事件發(fā)生率低于OMT組。Pursnani等[25]發(fā)表的12項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析也分為PCI組和OMT組，比較其血運(yùn)重建的效果，得出結(jié)論：介入并沒有降低心血管死亡、非致死性心肌梗死等事件的風(fēng)險(xiǎn)，但是PCI較OMT可以明顯緩解心絞痛癥狀。劉寶宏等[26]研究納入80例老年冠心病病人與76例中青年冠心病病人，觀察和比較PCI用于不同年齡階段冠心病病人臨床治療的療效、不良事件及遠(yuǎn)期心功能改善狀況，結(jié)果顯示：PCI術(shù)后左心室結(jié)構(gòu)和功能的改善方面，老年組病人較中青年組更為顯著，隨著隨訪日期的推移，老年組及中青年組心功能持續(xù)改善，而老年組病人仍保持一定的優(yōu)勢。劉瑩等[27]研究納入201例PCI治療病人，按年齡分為青中年組(45歲～59歲，33例)、老年組(60歲～74歲，92例)和高齡老年組(75歲及以上組，76例)，進(jìn)行觀察隨訪，評價(jià)PCI在不同年齡段的療效和安全性，得出結(jié)論：有適應(yīng)證的老年和高齡老年病人能耐受PCI，PCI即時(shí)成功率、院內(nèi)無事件生存率與年輕病人相當(dāng)，高齡不是PCI的禁忌證，且高齡冠心病病人完全血運(yùn)重建可能明顯改善預(yù)后。CABG是國際上公認(rèn)的治療冠心病最有效的方法，以替換梗阻的冠狀動脈來改善心肌血供，緩解心絞痛，提高生活質(zhì)量和減少冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)，近年來在老年冠心病人群中的研究也逐漸增多。楊殿濱等[28]研究納入70例老年冠心病接受CABG治療，分為對照組(行體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)，30例)和觀察組(行非體外循環(huán)冠脈搭橋手術(shù)，40例)，對其進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)老年冠心病病人非體外循環(huán)下行冠脈搭橋術(shù)可有效提高病人術(shù)后效果以及減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，可作為臨床外科治療冠心病的首選方法。王振鈞等[29]研究也有類似的結(jié)論，在對247例老年冠心病病人采用非體外循環(huán)不停搏冠脈搭橋手術(shù)療效觀察發(fā)現(xiàn)，采用非體外循環(huán)不停搏冠脈搭橋手術(shù)治療老年冠心病，操作相對安全，術(shù)后并發(fā)癥較低，術(shù)后近期療效滿意，是較理想的手術(shù)方式。

3 體外心臟震波治療

體外心臟震波治療(cardiac shock wave therapy，CSWT)是近10年逐漸開展起來的一項(xiàng)治療冠心病的新技術(shù)。它通過滴定式釋放低能寬頻電磁脈沖對缺血靶心肌產(chǎn)生切應(yīng)力、空穴效應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、NO等高表達(dá)，促進(jìn)缺血組織的血管新生和加速側(cè)支循環(huán)建立，從而緩解心絞痛，提高運(yùn)動耐力，堪稱冠心病治療的第三把“利劍”[30]。國外多項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)其療效。臨床研究方面，Kaller 等[31]研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化CSWT可以在不影響整體心肌灌注前提下，提高治療區(qū)心肌灌注、改善臨床癥狀，并且觀察到所有病人均能耐受CSWT的治療，無停止治療且未出現(xiàn)肌鈣蛋白I(cTNI)升高。國內(nèi)劉保逸等[32]研究納入11例頑固性心絞痛的老年冠心病病人，采用標(biāo)準(zhǔn)化CSWT，療程3個月，共治療9次，療效評價(jià)分別采用臨床癥狀描述、CCS分級、6 min 步行試驗(yàn)、美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、西雅圖心絞痛量表(SAQ)、硝酸甘油使用量、左心室舒張末期直徑(LVEDD)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等，結(jié)果顯示CSWT是一種安全、有效治療老年冠心病病人的方法，并能保持療效至少1年。CSWT作為一種無痛、無創(chuàng)傷、安全有效治療冠心病的新技術(shù)，更適用老年冠心病病人，正作為嚴(yán)重冠心病的一種有效替代治療方法日益受到重視。

4 小 結(jié)

隨著我國人口老齡化日益加重，老年冠心病所帶來的危害和疾病負(fù)擔(dān)已經(jīng)引起國家、社會、家庭各方面的重視，越來越多的人開始去接觸和研究老年冠心病，諸如康復(fù)運(yùn)動治療、高壓氧治療等配合傳統(tǒng)藥物及血運(yùn)重建應(yīng)用于老年冠心病。

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