血管內(nèi)皮功能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

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近年來(lái)，內(nèi)皮功能障礙與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系受到重視，內(nèi)皮功能障礙認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早于形態(tài)學(xué)改變和臨床癥狀的早期表現(xiàn)，存在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)發(fā)病的整個(gè)過(guò)程。因此，改善內(nèi)皮功能防治CHD已成為心血管領(lǐng)域近年研究的一個(gè)熱點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)內(nèi)皮功能障礙與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系、產(chǎn)生原因、治療進(jìn)行綜述。

1 血管內(nèi)皮功能障礙與CHD的關(guān)系

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋于血管內(nèi)腔表面的連續(xù)單層扁平鱗狀上皮細(xì)胞，是一種機(jī)械屏障，具有調(diào)節(jié)血管張力、抗血栓和凝血、抑制血小板聚集等作用[1]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通過(guò)增加內(nèi)皮通透性、增強(qiáng)白細(xì)胞黏附和改變內(nèi)皮細(xì)胞基因產(chǎn)物的表達(dá)等引起脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞和凝血物質(zhì)積聚，血管平滑肌細(xì)胞增殖等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。大量臨床研究顯示，血管內(nèi)皮功能損傷引起動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，進(jìn)而引發(fā)CHD，CHD加重血管內(nèi)皮功能損傷。

2 引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙的原因

2.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指活性氧(ROS)產(chǎn)生過(guò)多或發(fā)生代謝障礙并超過(guò)內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)其消除能力時(shí)，導(dǎo)致ROS在機(jī)體內(nèi)大量蓄積引起的氧化損傷過(guò)程。通過(guò)與DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的相互作用，產(chǎn)生過(guò)多損傷的DNA堿基、蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，并導(dǎo)致溶酶體、線粒體損傷。除對(duì)細(xì)胞內(nèi)大分子產(chǎn)生損傷外，ROS可激活應(yīng)激敏感性信號(hào)通路，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，損傷細(xì)胞。適當(dāng)?shù)腞OS對(duì)維持機(jī)體正常的生理功能必不可少，過(guò)量ROS對(duì)細(xì)胞組織產(chǎn)生損害作用[2]。

氧化低密度脂蛋白(ox- LDL)由低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)在體內(nèi)氧化形成，其在AS中的病理作用已公認(rèn)。LDL- C在體內(nèi)氧化過(guò)程中形成新的抗原表位，誘發(fā)體內(nèi)特異性免疫反應(yīng)，引起機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生ox- LDL- Ab。這些表位誘發(fā)的特異性免疫反應(yīng)可能在AS病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮預(yù)防和致病的雙重作用[3]。

CHD病人脂質(zhì)代謝紊亂的同時(shí)，體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，血管內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為丙二醛(MDA)含量增高，超氧化物歧化酶(SOD)降低。MDA是氧自由基(OFR)作用于脂質(zhì)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)代謝毒性終產(chǎn)物，主要存在于LDL- C中，易修飾于LDL- C，引起ox- LDL增多。

ox- LDL顆粒在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的早期階段引起內(nèi)皮功能障礙的主要方式：一是與血管內(nèi)皮細(xì)胞直接作用；二是促炎性細(xì)胞因子的釋放。有研究表明，從巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞中存在的動(dòng)脈壁，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox- LDL活化組織固有細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子較ox- LDL本身釋放的細(xì)胞因子更敏感。內(nèi)皮細(xì)胞暴露于LDL- C處理的低劑量(8 μg/mL)上清液較內(nèi)皮細(xì)胞直接刺激的高劑量(80 μg/mL)上清液LDL- C具有更牢固黏附單核細(xì)胞的能力。因此，在組織細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞受體促炎性激活的細(xì)胞因子是預(yù)防的重點(diǎn)[3]。

2.2 炎癥 CHD是一種慢性炎癥性疾病。據(jù)報(bào)道，炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、斑塊破裂及血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]，在動(dòng)脈粥樣硬化形成起始階段主要是T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁，在趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)下促進(jìn)病變進(jìn)展。C反應(yīng)蛋白(CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，與心血管事件密切相關(guān)[5]。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)生長(zhǎng)集落數(shù)與CRP呈正相關(guān)，認(rèn)為炎癥對(duì)EPCs具有一定的動(dòng)員作用。CRP是目前發(fā)現(xiàn)較早研究深入和透徹的炎癥因子之一，是一種非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白[6]，Chen等[7]研究報(bào)道CRP可能通過(guò)上調(diào)糖基化終末產(chǎn)物表達(dá)受體，改變抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)，增強(qiáng)EPCs對(duì)氧化應(yīng)激所致凋亡的敏感性及促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生與進(jìn)展。正常人體內(nèi)CRP水平一般低于3 mg/L，而用高度敏感性方法檢測(cè)CRP(低于0.3 mg/L)又稱為超敏C- 反應(yīng)蛋白(hs- CRP)。hs- CRP是一種用高靈敏度方法檢測(cè)機(jī)體內(nèi)微量的CRP，是一種典型的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。健康人血清hs- CRP濃度低于700 ng/mL，若機(jī)體內(nèi)存在感染并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生，炎癥及組織損傷可促進(jìn)hs- CRP產(chǎn)生[8]，是反映炎癥和組織損傷主要和敏感的炎癥標(biāo)志物，并已得到廣泛應(yīng)用，是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Hcy是飲食中蛋氨酸通過(guò)脫甲基后生成的一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，對(duì)維持細(xì)胞的正常功能起重要作用，健康成人血漿濃度為5 μmol/L～15 μmol/L。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高是CHD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子[9]，通過(guò)促進(jìn)多種致炎因子生成、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)、致血栓形成、促進(jìn)血管鈣化等多種機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加速動(dòng)脈粥樣硬化起始和發(fā)展[10]。Hcy水平與CHD嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為一項(xiàng)評(píng)估CHD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[11]，對(duì)CHD不穩(wěn)定性病變有重要的臨床價(jià)值。

2.3 心理因素與生活方式 A型行為者以時(shí)間緊迫感和敵意感為特征，經(jīng)常以高度緊張的心理狀態(tài)處理工作與生活，且易出現(xiàn)焦慮、抑郁、急躁等心理障礙，故A型性格者易患CHD。各種精神疾病，包括抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥，均與CHD危險(xiǎn)性增加有關(guān)，且急慢性精神應(yīng)激已確定為導(dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這些因素均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，加重CHD血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。

目前，吸煙對(duì)CHD影響越來(lái)越受重視，在全球，煙草相關(guān)疾病每年約引起500萬(wàn)人死亡，其中超過(guò)1/3死于心血管疾病。CHD是與吸煙關(guān)系密切的心血管疾病之一，吸煙者CHD發(fā)生率可增加2倍～3倍[12]。吸煙時(shí)產(chǎn)生大量ROS可增加鳥苷酸結(jié)合蛋白(Rho)激酶活性，產(chǎn)生以下效應(yīng)影響內(nèi)皮功能：Rho激酶可調(diào)控一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)，Rho激酶可降低eNOS mRNA穩(wěn)定性及eNOS磷酸化程度，從而減少eNOS，一氧化氮(NO)合成減少，內(nèi)皮舒張功能受損[13]；內(nèi)皮素- 1是一種強(qiáng)烈的血管收縮素，前內(nèi)皮素原- 1是其前體，血管內(nèi)皮細(xì)胞生成前內(nèi)皮素原- 1需Rho因子[14]。Rho激酶活性增加，Rho因子產(chǎn)生增多，使內(nèi)皮素原- 1增加，可引起血管強(qiáng)烈收縮，不僅引起心肌缺血，長(zhǎng)期還可使動(dòng)脈內(nèi)皮受損，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。戒煙后內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加，功能恢復(fù)。

目前公認(rèn)的是，久坐不動(dòng)的生活方式增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南建議每周至少150 min適度運(yùn)動(dòng)或每周75 min劇烈運(yùn)動(dòng)，或適度和劇烈活動(dòng)的組合。運(yùn)動(dòng)通過(guò)下調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)或防止氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，這是由層剪切應(yīng)力引起的內(nèi)皮細(xì)胞活化。骨骼肌收縮釋放抗炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素- 6，抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子- α。定期鍛煉導(dǎo)致三酰甘油減少、載脂蛋白B減少，高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)增加[15]。此外，體育活動(dòng)可增加組織型纖溶酶原激活物活性和減少冠狀動(dòng)脈鈣化。

2.4 EPCs EPCs在一定條件下可誘導(dǎo)分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，其在促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、血管重塑過(guò)程發(fā)揮重要作用，但當(dāng)其數(shù)量減少、遷移功能下降時(shí)可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的機(jī)制之一。循環(huán)血中EPCs數(shù)量與CHD危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，EPCs數(shù)量變化可反映疾病的好轉(zhuǎn)、惡化，甚至預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)。

Kunz等[16]通過(guò)觀察體外培養(yǎng)EPCs生長(zhǎng)集落發(fā)現(xiàn)，多支病變CHD病人外周血EPCs生長(zhǎng)集落數(shù)量較單支病變者明顯減少，認(rèn)為外周血中EPCs數(shù)量可預(yù)測(cè)CHD嚴(yán)重程度。

Li等[17]發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)時(shí)，EPCs快速聚集在缺血心肌，并表達(dá)一系列具有心肌保護(hù)作用的細(xì)胞因子，為骨髓來(lái)源細(xì)胞在缺血預(yù)適應(yīng)作用提供一個(gè)新觀點(diǎn)，且認(rèn)為EPCs在缺血再灌注和慢性缺血損傷的修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3 通過(guò)改善內(nèi)皮功能防治CHD的措施

3.1 物理治療

3.1.1 運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)療法作為目前臨床CHD康復(fù)一種常見(jiàn)的干預(yù)措施，其對(duì)內(nèi)皮功能障礙的改善作用日益受到關(guān)注。運(yùn)動(dòng)療法，特別是有氧運(yùn)動(dòng)，作為一種非藥物性治療手段，可改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血管內(nèi)皮功能障礙存在的低度炎癥和中度凝血狀態(tài)，提高內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力，改善CHD損傷的血管內(nèi)皮功能[18]。其中重要機(jī)制是改善血管內(nèi)皮的依賴性舒張功能，付毅[19]發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)期中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可改善血管舒張性，增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO能力。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可顯著提高EPCs數(shù)量，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷后修復(fù)[20]。Matina等[21]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是緩慢的有氧運(yùn)動(dòng)還是劇烈運(yùn)動(dòng)，均能增加循環(huán)中EPCs數(shù)量，從而保護(hù)內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。目前運(yùn)動(dòng)改善血管內(nèi)皮功能的確切機(jī)制仍尚無(wú)定論，雖然大多數(shù)研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)療法對(duì)改善內(nèi)皮功能有效，且長(zhǎng)期堅(jiān)持中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)皮功能方面獲益最多，但最佳運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度仍未達(dá)成共識(shí)。

3.1.2 戒煙 戒煙可降低心血管疾病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，是心血管疾病二級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容。戒煙使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能增強(qiáng)，有研究結(jié)果顯示，教育體系戒煙教育試驗(yàn)，與對(duì)照組相比，戒煙成功率高，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有較大增加，血清一氧化碳血紅蛋白減少，說(shuō)明CHD病人戒煙教育的必要性。這要求對(duì)吸煙人群進(jìn)行戒煙教育，防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)吸煙人群戒煙。

3.2 藥物治療

3.2.1 升高HDL- C的藥物 HDL- C在功能上高度靈活，驅(qū)動(dòng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，且發(fā)揮其他各種抗動(dòng)脈粥樣硬化功能?，F(xiàn)有升高HDL- C藥物包括煙酸、貝特類、他汀類藥物。高HDL- C水平對(duì)CHD具有保護(hù)作用。因此HDL- C是抗動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域研究的又一靶點(diǎn)。大量研究開發(fā)新藥物方法：促進(jìn)載脂蛋白A- I和HDL- C顆粒生物合成；增加反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)能力以減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展；調(diào)節(jié)HDL- C功能以提高自身能力，對(duì)抗氧化、炎癥、血栓形成、血管內(nèi)皮功能障礙、胰島素阻力和其他進(jìn)程，參與動(dòng)脈壁損傷[22]。通過(guò)更多研究了解HDL- C在健康人群和心血管疾病病人的作用，通過(guò)改善HDL- C組成成分，進(jìn)行功能性HDL- C研究，為最大限度發(fā)揮HDL- C抗AS作用進(jìn)一步探討。

3.2.2 其他藥物 硝酸酯類藥物：硝酸酯類藥物是心血管領(lǐng)域中應(yīng)用較早且應(yīng)用較廣泛的藥物，硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)，硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate，ISDN)和單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)，3者臨床應(yīng)用廣泛，是治療CHD心絞痛的基礎(chǔ)藥物，其作用機(jī)制是在血管平滑肌細(xì)胞通過(guò)特異性代謝酶合NO，引起血管平滑肌舒張，血管擴(kuò)張，減少心肌耗氧量，同時(shí)硝酸酯類藥物可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌血流量，預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣。

ISMN是ISDN的主要活性代謝產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低心肌耗氧量作用，且血藥濃度高，有效血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)長(zhǎng)，可防止和減少病人產(chǎn)生耐藥性。靜脈輸注ISMN治療CHD心絞痛能使藥物很快分布全身，ISMN在肝臟幾乎不代謝，無(wú)肝臟和腸道副作用，有完全而絕對(duì)的生物利用度[23]，半衰期4 h～5 h，有效血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)長(zhǎng)達(dá)8 h，為NTG的10倍。

抗血小板聚集藥物：CHD持續(xù)增加抗血小板治療是當(dāng)前CHD的重要治療措施之一。由于血小板在動(dòng)脈血栓形成的病理、生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此對(duì)急性冠脈綜合征病人抗血小板療法尤為重要。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，可降低急性冠脈綜合征病人發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。雙聯(lián)抗血小板療法已成為常規(guī)療法并納入目前治療指南。替格瑞洛是一種新型口服抗血小板藥物，其主要作用是預(yù)防急性冠脈綜合征病人的血栓發(fā)生事件。與氯吡咯雷相比，替格瑞洛藥效穩(wěn)定、起效迅速、對(duì)血小板抑制作用更強(qiáng)且撤藥后作用消退快，基于其多種優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均推薦替格瑞洛作為急性冠脈綜合征病人的一線治療用藥。

3.3 非藥物治療 溶栓治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和血管生成療法是CHD治療的選擇。這些治療重建缺血心肌血運(yùn)，并顯著改善CHD癥狀，但仍有不足之處：病人無(wú)法接受CABG和PCI風(fēng)險(xiǎn)，病人可能無(wú)法負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用。替代療法針對(duì)血管生成，包括干細(xì)胞治療，并未常規(guī)用于臨床實(shí)踐。心臟震波治療(CSWT)是一種新型、無(wú)創(chuàng)的治療方法，已證明能改善心肌缺血和心功能[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、人體臨床研究均表明，由CSWT產(chǎn)生的低能量脈沖波引發(fā)“空化效應(yīng)”(微米大小的氣泡- 細(xì)胞內(nèi)外)，同時(shí)引發(fā)心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械剪切力。誘發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌增加，加速EPCs增殖、分化，促進(jìn)缺血心肌血運(yùn)重建和改善心功能的作用。研究表明，CHD或有其他心血管危險(xiǎn)因素病人EPCs數(shù)量可能隨著年齡增長(zhǎng)迅速降低?；謴?fù)正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞是減緩或逆轉(zhuǎn)血管疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。假設(shè)通過(guò)CSWT改善CHD病人EPCs的數(shù)量和功能，將有助于病人的動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮修復(fù)，最終增強(qiáng)心臟功能，值得進(jìn)一步研究。