嬰兒痙攣癥的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

謝麒麟 曹 潔

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014

嬰兒痙攣癥(infantile spasms，ISs)主要表現(xiàn)為成串痙攣發(fā)作、發(fā)作間期腦電圖高幅失律及運(yùn)動(dòng)智力發(fā)育落后或倒退，是嬰兒期最為常見的難治性癲癇綜合征之一。West綜合征為ISs的一個(gè)亞型，定義為嬰兒成串痙攣發(fā)作合并高峰失律腦電圖，痙攣發(fā)作前有智力發(fā)育落后或障礙證據(jù)并不作為必要條件；ISs還有其他的幾種亞型或變異型：(1)嬰兒痙攣癥單個(gè)痙攣發(fā)作變異型(infantile spasms single-spasm variant，ISSV)，顧名思義，即痙攣呈單個(gè)發(fā)作而并非成串發(fā)作，是一個(gè)相對(duì)更少見的亞型；(2)高幅失律不伴痙攣發(fā)作(hypsarrhythmia without infantile spasms，HWIS)，即腦電圖表現(xiàn)為高幅失律但無任何痙攣發(fā)作；(3)嬰兒痙攣癥不伴高幅失律(infantile spasms without hypsarrhythmia，ISW)，即有典型的成串痙攣發(fā)作但腦電圖無高幅失律表現(xiàn)[1]。ISs病因多種多樣，近年來，隨著基因組二代測(cè)序、染色體檢測(cè)等方法的廣泛應(yīng)用，不斷有新的致病基因及染色體異常被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)就其遺傳學(xué)方面的進(jìn)展作綜述。

1 無芒相關(guān)同源基因(Aristaless-related homeobox gene，ARX)

無芒相關(guān)同源基因與X連鎖無腦回畸形及外陰性別不明(X-linked Lissencephaly and Ambiguous Genitalia (XLAG)，非綜合征性精神發(fā)育遲滯等疾病有密切關(guān)系[2-3]。2002年STR?MME等[4]首先報(bào)道該基因異常與X連鎖遺傳嬰兒痙攣癥(X-linked Infantile Spasms Syndrome，ISSX)有關(guān)，使其成為ISs的第一個(gè)候選基因。該基因定位于Xp21.3-p22.1上，是一對(duì)同源配對(duì)基因，含5個(gè)外顯子及4個(gè)丙氨酸重復(fù)序列，在神經(jīng)元前體細(xì)胞及抑制中間神經(jīng)元中選擇性地表達(dá)，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)元的增殖、移行及分化中起著至關(guān)重要的作用[2，5]。STR?MME等對(duì)主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯的9個(gè)家系(共50例男性患者)研究，發(fā)現(xiàn)有4個(gè)合并嬰兒痙攣癥的家系存在ARX基因突變，有兩個(gè)家系突變表現(xiàn)為第2外顯子的GCG重復(fù)性插入了7個(gè)丙氨酸[333-334 ins(GCG)7]，另外兩個(gè)家系分別為GCG重復(fù)復(fù)制了24個(gè)堿基[428-451 dup(24bp)]及第4內(nèi)含子到部分第5外顯子出現(xiàn)1517堿基缺失(IVS4-816_EX5701del/R483fs)[4]。此后，散發(fā)性及家族性的ISs中均不斷有新的ARX突變的報(bào)道，WOHLRAB等在一個(gè)West綜合征家系中發(fā)現(xiàn)在第1個(gè)丙氨酸序列有重復(fù)性擴(kuò)張Arx((GCG)10+7)[6]；GUERRINI等在115例男性隱源性ISs中同樣發(fā)現(xiàn)有6例患兒的ARX基因在第1個(gè)丙氨酸重復(fù)序列有重復(fù)性擴(kuò)張(c.333_334ins[GCG]7)[5]。MOEY等報(bào)道了2例早發(fā)型ISs患兒均有[c.34G>T (p.(E12*)]突變，使ARX基因轉(zhuǎn)錄提前終止，然而該突變使下游的AUG密碼子(c.121-123 (p.M41)再啟動(dòng)翻譯合成具有相同終端的蛋白，雖然其表達(dá)的水平較低，但比ARX基因功能完全缺失所致的患兒臨床表型相對(duì)更輕[3]。ARX基因異常所致的臨床表型多種多樣，與ISs關(guān)系密切，第一個(gè)丙氨酸重復(fù)序列比第二個(gè)丙氨酸重復(fù)序列的異常和ISs的關(guān)系更為密切，且該基因異常所致的ISs主要為男性患兒[7]；已有不少ARX相關(guān)的ISs動(dòng)物模型的報(bào)道，對(duì)ISs的發(fā)病機(jī)制及治療方面等提供了新的認(rèn)識(shí)，OLIVETTI等用ISs的動(dòng)物模型Arx((GCG)10+7)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，早期的雌二醇治療能有效控制痙攣發(fā)作，但對(duì)青春期后的小鼠則無效[8-9]。

2 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶樣5基因(cyclin-depende-nt kinase-like 5，CDKL5)

CDKL5基因之前被命名為絲氨酸/蘇氨酸激酶9(serine/threonine protein kinase 9，STK9)，2003年KALSCHEUER等報(bào)道2例女性ISSX患兒有X染色體平衡易位，使STK9基因結(jié)構(gòu)破壞致其功能缺失，該發(fā)現(xiàn)使STK9成為ISSX的另一個(gè)重要的候選基因，然而與ARX基因不同，CDKL5基因所致的ISs為女性患兒[10]。該基因位于Xp22上，編碼由1 030個(gè)氨基酸組成的具有蛋白激酶活性的磷酸化蛋白，含有1個(gè)催化結(jié)構(gòu)區(qū)及長的C延長端；該基因與腦發(fā)育及神經(jīng)元的成熟有關(guān)，但其具體功能仍未完全清楚[11-12]。到目前為止，有關(guān)CDKL5基因異常的報(bào)道已超過200多種，包括錯(cuò)義突變、無義突變、框移突變、大片段缺失以及復(fù)雜重排，然而并未發(fā)現(xiàn)該基因突變的熱點(diǎn)[11，13]。SCALA等[14]對(duì)Rett綜合征合并ISs患者中未發(fā)現(xiàn)與Rett綜合征相關(guān)的MECP2(Methyl-CpG-binding Protein 2) 基因異常，但發(fā)現(xiàn)患者CDKL5基因存在移碼突變 (分別為c.163_166delGAAA，c.2635_2636delCT)。MECP2 基因在90%以上的典型Rett綜合征存在異常，而CDLK5基因產(chǎn)物可影響MECP2 基因的磷酸化，這解釋了CDKL5基因與ISs及Rett綜合征的密切關(guān)系[12-13]。JDILA等[11]在3個(gè)West綜合征患者中發(fā)現(xiàn)他們的CDKL5基因存在c.616G>A突變，并且合并有另外1至2個(gè)其他位點(diǎn)的突變，同一基因突變與其他不同的基因突變之間組合的多樣基因型導(dǎo)致了多樣的表現(xiàn)型。

3 鈉離子通道α亞單位基因

鈉離子通道由1個(gè)較大的α亞單位和1-2個(gè)起調(diào)節(jié)作用的β亞單位組成，參與動(dòng)作電位的形成與傳導(dǎo)；目前，在人類已發(fā)現(xiàn)9種α亞基，SCN1A基因位于染色體2q24上，編碼α1亞單位，是嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇、全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥等的主要致病基因[15-18]。2003年WALLACE等[17]對(duì)23例ISs患兒進(jìn)行SCN1A基因進(jìn)行基因檢測(cè)，首次發(fā)現(xiàn)1例患兒存在點(diǎn)突變，使其編碼的第1 957處的谷氨酸由甘氨酸替代，導(dǎo)致鈉離子通道功能發(fā)生異常。有研究對(duì)113例ISs患兒及122例年齡配對(duì)的健康者發(fā)現(xiàn)，SCN1A基因的變異不僅與ISs相關(guān)，而且與目前使用的一線藥物ACTH治療ISs的療效有一定關(guān)系，該基因上的單核苷酸多態(tài)性rs13397210的等位基因G所致的ISs風(fēng)險(xiǎn)更高，CAGC是最常見的單體型，純合的CAGC比雜合的以及不含CAGC的患兒對(duì)ACTH的治療更敏感[15]。SCN2A基因編碼α2亞單位，是嬰兒家族性良性癲癇等的主要致病基因，同樣有報(bào)道該基因的異常與ISs關(guān)系密切[19]。NAKAMURA等[18]在150例West綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)1例SCN2A基因存在錯(cuò)義突變。SCN2A基因異常與海馬神經(jīng)元的低興奮性有關(guān)，Sundaram[20]也報(bào)道了1例ISs患兒SCN2A基因異常，并且PET檢查顯示該患兒雙側(cè)顳葉存在葡萄糖低代謝，提示海馬可能為癲癇灶。這些發(fā)現(xiàn)提示鈉離子通道在ISs的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用，應(yīng)對(duì)ISs患兒進(jìn)行鈉離子通道相關(guān)的基因檢測(cè)。

4 突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1基因(syntaxin binding protein1，STXBP1)

STXBP1基因位于9q34.11上，編碼的蛋白與神經(jīng)元上的突觸融合蛋白結(jié)合，對(duì)突觸囊泡的胞吐功能起著關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)該基因異?？梢鸫筇镌C合征等嬰兒早發(fā)型癲癇性腦病，約75%的大田原綜合征患者后期可轉(zhuǎn)變?yōu)閃est綜合征，OTSUKA等2010年首次發(fā)現(xiàn)1例West綜合征患者STXBP1基因存在點(diǎn)突變，但患者早期并沒有大田原綜合征的相關(guān)表現(xiàn)，說明STXBP1基因突變不僅可導(dǎo)致大田原綜合征，而且可導(dǎo)致West綜合征[16，21-23]。隨后，MIGNOT等[22]報(bào)道了2例新的STXBP1基因突變及1例STXBP1基因缺失，患兒均表現(xiàn)為ISs合并全面性震顫；BARCIA等[24]報(bào)道了1例合并呼吸鏈復(fù)合體IV部分功能障礙的晚發(fā)型ISs患兒STXBP1基因發(fā)生無義突變(c.585C>G/p.Tyr195X)。STXBP1基因與ISs的密切關(guān)系提示對(duì)ISs患兒同樣應(yīng)進(jìn)行該基因的檢測(cè)。

5 15號(hào)染色體

15號(hào)染色體的變異與多種癲癇綜合征相關(guān)，包括兒童失神性癲癇、Angelman綜合征等，目前，也有眾多與ISs相關(guān)的研究報(bào)道；CONANT等通過調(diào)查問卷研究發(fā)現(xiàn)在83例15號(hào)染色體同型雙著絲點(diǎn)變異的癲癇患者中，ISs占42%[25]。研究顯示[26-27]，存在15q13.3微缺失的ISs患兒經(jīng)氨己烯酸或ACTH的治療后療效顯著，預(yù)后良好。BINGHAM等[28]1996年報(bào)道1例ISs患兒15號(hào)染色體長臂近端存在反向重復(fù)畸形，并發(fā)現(xiàn)重復(fù)片段越大，臨床表型的異常則越明顯。TIWARI等[29]報(bào)道了1例15q11-13重復(fù)畸形的ISs患兒，其父母未發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)的異常；RIIKONEN等[30]首次報(bào)道了1個(gè)存在15q11.2q13.1重復(fù)畸形的家系，母親及女兒表現(xiàn)為ISs，兒子表現(xiàn)為孤獨(dú)癥，15q重復(fù)畸形如果由母親遺傳的后代往往表現(xiàn)為癲癇、孤獨(dú)癥、認(rèn)知功能障礙等癥狀，而由父親遺傳的后代則無明顯癥狀，其中的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

除了上述基因及染色體異常外，還有MAGI2、GRIN1、 GRIN2A、KCNQ2、FOXG1、RARS2、SLC1A4、NR2F1、CACNA2D1、BRWD3、GRIN2B、WDR45、KPNA7等基因突變以及染色體1p36缺失、2q23.1缺失、7q11.23缺失、17p13缺失等染色體異常與ISs有一定關(guān)系，但所報(bào)道的病例數(shù)較少[1，31-37]。存在這些基因或染色體異常的患者可以由其他早發(fā)型癲癇性腦病轉(zhuǎn)化為ISs，或者再轉(zhuǎn)化為其他癲癇綜合征，ISs可能是早發(fā)型癲癇性腦病的過渡階段的特殊類型，所以ISs存在眾多與基因及染色體的異常以及有豐富多樣的表現(xiàn)型并不足為奇[1]。隨著遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展及對(duì)相關(guān)基因功能的研究，對(duì)ISs的發(fā)病機(jī)制可提供新的思路，對(duì)該病診斷以及治療等均有重大幫助。

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