Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的研究進(jìn)展

彭昭宣 周正偉 汪 靜

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肝膽病科，四川瀘州 646000

全世界乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染者約3.5億，我國約1億，其中HBV攜帶者約占80%[1]。各種慢性肝病發(fā)展形成肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌等不可逆的后果。在我國肝硬化和肝癌主要由HBV感染所致。對于早中期肝纖維化，及時發(fā)現(xiàn)并得到正確治療，可以使其發(fā)生逆轉(zhuǎn)或消失[2-3]。因此，盡早明確肝纖維化的程度并對癥治療，對延緩肝硬化和肝癌的發(fā)生，降低病死率有著重要作用。目前肝臟穿刺活檢仍是判斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它存在局限性，如有創(chuàng)性、取樣誤差、標(biāo)本較小、讀片誤差、重復(fù)性不佳等[4]。Fibroscan檢測肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）具有快速、簡便、無創(chuàng)、無痛苦及重復(fù)性好等優(yōu)點[5]，能夠盡早發(fā)現(xiàn)肝纖維化，及早指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行抗肝纖維化及抗病毒治療，現(xiàn)將近年來Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的研究進(jìn)展作以下綜述。

1 Fibroscan的工作原理及方法

Fibroscan是以超聲技術(shù)為基礎(chǔ)的一種無創(chuàng)檢測肝組織纖維化程度的新方法。其取樣容積約4mL，為肝活檢的100倍。其基本原理為：通過超聲成像系統(tǒng)采集肝臟組織內(nèi)產(chǎn)生的瞬間剪切波數(shù)據(jù)，然后用此超聲波估算出肝組織的位移，從而得出剪切波在組織內(nèi)傳播的具體情況，通過這種方法獲得不同彈性系數(shù)組織的相對硬度圖[6]，進(jìn)而估計出肝組織的硬度。肝臟剪切波的速度與肝組織的硬度程度密切相關(guān)，肝組織越硬，剪切波在肝組織內(nèi)傳播速度越快，所顯示的彈性值也越高，由此可判斷肝纖維化程度[7]。其具體操作方法為：在檢查時，受檢者取平臥位，雙手抱頭，選取患者右側(cè)腋前線到腋中線第7～9肋間隙定位并標(biāo)記，保持前后檢測位置一致，被檢測者連續(xù)成功獲得10次回波，以中位數(shù)代表最終檢測結(jié)果，并要求四分位間距小于中位數(shù)的1/3，成功率（成功獲得回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)）≥60%時結(jié)果被認(rèn)為可靠[8-9]。

2 Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化的參考值

通常認(rèn)為肝臟硬度值LSM正常參考值范圍為2.8～7.4kP[10]。一項對2772例慢性乙肝患者薈萃分析則得出：診斷肝硬化臨界值的LSM為11.7kPa，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%[11]。Marcellin等[12]的一項多中心前瞻性研究，提示11.0～18.2kPa可作為排除和診斷肝硬化的臨界值。侯金林等[13]對375例代償期的進(jìn)展性肝纖維化患者進(jìn)行Fibroscan檢測后得出：排除進(jìn)展性肝纖維化的界值為7.1kPa，診斷其的界值為 12.7kPa；當(dāng)膽紅素正常、ALT ＜ 2×ULN時，排除肝纖維化的臨界值為7.4kPa，診斷肝纖維化的臨界值為10.6kPa；但當(dāng)膽紅素正常、ALT≥2×ULN，排除肝纖維化的臨界值為7.5kPa，診斷肝纖維化的臨界值為12.7kPa；通過進(jìn)一步分析得出，當(dāng)ALT＜5ULN時，排除肝硬化的LSM臨界值為10.4kPa，診斷肝硬化的LSM臨界值為17.3kPa；但當(dāng)ALT≥5ULN時，排除和診斷肝硬化的LSM臨界值則分別為13.7kPa和25.0kPa。

我國《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見》[10]指出：當(dāng)膽紅素異常時，LSM≥29.2kPa則診斷肝硬化，LSM≥17.0kPa則診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM＜9.1kPa則可以排除肝硬化可能，LSM＜7.8kPa則排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM無法確定肝纖維化分期時，可待膽紅素正常后再次行TE檢查，再應(yīng)用正常膽紅素臨界值診斷。而當(dāng)膽紅素正常時，LSM≥17.5kPa即可診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa即診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM＜10.6kPa則應(yīng)排除肝硬化可能，LSM≥9.4kPa診斷顯著肝纖維化，LSM＜7.4kPa就可排除進(jìn)展性肝纖維化，當(dāng)LSM在7.4～9.4kPa時，如無法決定臨床分期時，可考慮行肝穿刺活組織檢查。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶正常時，LSM≥12.0kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM＜9.0kPa排除肝硬化，LSM＜6.0kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM 在6.0～9.0kPa時，如無法決定臨床分期時，可考慮肝穿刺活組織檢查。

WHO發(fā)布的2015年《慢性HBV感染預(yù)防管理與治療指南》推薦慢性乙肝患者可用TE技術(shù)來評價肝纖維化，并指出顯著肝纖維化臨界值為7～8.5kPa，其敏感性和特異性分別為76%、82%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為74%、84%，肝硬化臨界值為11～14kPa，其敏感性和特異性分別為86%、87%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為42%、98%[13]。

3 Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的臨床運用

大量臨床研究顯示運用Fibroscan檢測能及時地發(fā)現(xiàn)乙肝肝纖維化，盡早地進(jìn)行干預(yù)治療措施，以預(yù)防肝硬化、肝癌的發(fā)生。王琳等[14]通過比較Fibroscan檢查和血清學(xué)指標(biāo)評價肝纖維化后發(fā)現(xiàn)運用Fibroscan來診斷中重度肝纖維化的臨床價值更高，對及早發(fā)現(xiàn)肝纖維化并準(zhǔn)確判斷纖維化程度具有重要作用。另有國外研究顯示[15]：S0～S4的慢性肝病患者肝硬度值逐漸增加與肝纖維化的病理變化及進(jìn)展是保持一致的。肝細(xì)胞的變性與壞死易引起纖維結(jié)締組織增生而形成纖維間隔，包繞再生肝臟結(jié)節(jié)或使殘留肝小葉被分割而形成假小葉[16]，則提示肝硬度值可較好的反映肝纖維化程度，為臨床肝纖維化的干預(yù)治療提供依據(jù)。余素瓊等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)Fibroscan能夠準(zhǔn)確地分析HBV感染者肝纖維化程度及相關(guān)肝硬度值，可用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時識別肝纖維化并給予治療，以預(yù)防肝硬化、肝癌的發(fā)生。CHan等[18]通過對161例患者的研究得出：ALT正常者，若LSM低于5kPa，則無需進(jìn)行抗病毒治療，若LSM值高于9kPa，則不行肝活檢就可進(jìn)行抗病毒治療，若LSM為6～9kPa，則有必要進(jìn)行肝活檢，但當(dāng)患者ALT升高時，LSM在7～12kPa才需要進(jìn)行肝活檢。對于ALT＜2×ULN的慢性乙肝患者，統(tǒng)計目前的文獻(xiàn)，有約30%以上的患者肝臟病檢提示≥G2或和S2期[19-20]，HBV攜帶者盡管肝功能正?；蜉p度異常，但仍有相當(dāng)一部分患者存在肝纖維化，而Fibroscan檢測能夠很好區(qū)分G2、S2以上分期，能夠更早向醫(yī)師提示治療的時期。耿曉霞等[21]對125例ALT＜2×ULN的慢性乙肝患者行肝臟穿刺活檢，同時應(yīng)用Fibroscan檢測，結(jié)果肝炎癥活動度G2、G3期分別有58、18例，LSM 分別是（6.54±1.58）和（9.14±3.12）kPa，肝纖維化S2、S3期分別有28、16例，LSM分別是（6.84±1.72）和（9.47±3.16）Kpa。

我國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[22]指出：ALT＜2×ULN、肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2時，就應(yīng)積極進(jìn)行抗乙肝病毒治療。因此Fibroscan檢測能減少部分慢性乙肝患者免受肝穿之苦，及早發(fā)現(xiàn)肝纖維化，為干預(yù)治療提供依據(jù)。

4 Fibroscan的局限性和影響因素

研究發(fā)現(xiàn)LSM受肝臟炎癥活動度，即轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高的影響[23]。穆曉潔等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者的LSM值隨TBIL及AST、ALT值上升而升高。Oliveri等[25]對297例慢性乙肝患者分析后發(fā)現(xiàn)ALT升高時，LSM值可升高1.3～3倍。在肝硬化患者中，當(dāng)ALT升高＜3倍ULN時，對LSM值影響不大[26-27]。此外膽汁淤積、肝淤血、肥胖或肋間隙過窄、進(jìn)食以及患者合并腹水等因素也不同程度的影響LSM值。

5 問題與展望

總而言之，運用Fibroscan檢測肝臟硬度值具有快速、簡便、無創(chuàng)、無痛苦及重復(fù)性好等優(yōu)點，已成為一種無創(chuàng)診斷肝纖維化的好方法。目前國內(nèi)外針對運用Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化的研究屢見不鮮，但有關(guān)Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化較為全面的數(shù)據(jù)庫還沒有統(tǒng)一建立起來，進(jìn)一步完善相關(guān)診斷數(shù)據(jù)庫，為臨床診斷提供更多、更全的數(shù)據(jù)，將會更好的指導(dǎo)臨床診治。