肝酶與代謝綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

劉丹 張淼（通訊作者）

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550001）

既往研究報(bào)道[9]，隨著時(shí)代的發(fā)展，發(fā)展中國(guó)家的MS的患病率逐漸增高，由于MS的發(fā)病率升高，心血管疾病及糖尿病的發(fā)生率隨著升高，這些疾病都將對(duì)人類產(chǎn)生極大危害，導(dǎo)致生活及工作質(zhì)量下降，甚至威脅人類的生命。因此，尋找影響MS的因素意義重大。

代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）定義（采用國(guó)際膽固醇教育計(jì)劃第三成人治療小組修改標(biāo)準(zhǔn)）包括以下三種或以上：①男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥80cm；②甘油三酯≥1.7mmol/l或≥150mg/dl；③男性高密度脂蛋白膽固醇＜1.03mmol/l或＜40mg/dl，女性高密度脂蛋白膽固醇＜1.3mmol/l或＜50mg/dl；④收縮壓130mmHg，或舒張壓≥85mmHg或正在服用抗高血壓藥物；⑤空腹血糖≥6.1mmol/l或≥100mg/dl，或正在服用降血糖藥物[2,10,11]。而肝臟是脂質(zhì)代謝及糖代謝的主要場(chǎng)所，因此，肝酶與MS的關(guān)系成為目前研究的熱點(diǎn)，我們可能從中找到預(yù)測(cè)發(fā)生MS的方法。

1.肝臟轉(zhuǎn)氨酶與代謝綜合征的相關(guān)性

肝臟轉(zhuǎn)氨酶與發(fā)生MS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)在既往的許多研究中已有相關(guān)報(bào)道。Leticia Elizondo-Montemayor等[2]的橫斷面研究評(píng)估了236名受試者，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)年齡、性別等因素進(jìn)行校正后，隨著丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）濃度增高及AST/ALT＜1，發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，后者與Yadav D,Choi E,Ahn S V等[1]的研究一致。同時(shí)，既往研究[2-5,7-10,12-14]發(fā)現(xiàn)，ALT與MS的患病率明顯相關(guān)，隨著ALT濃度升高，MS患病率增加。Liu C F,Zhou W N,Lu Z等[4,8,11]發(fā)現(xiàn)除了ALT，GGT也與MS相關(guān)，且隨著GGT的濃度增加，MS的患病率增加。Shuang Chen,Xiaofan Guo,Shasha Yu,等[9,13]發(fā)現(xiàn)除了ALT與MS相關(guān)以外，還發(fā)現(xiàn)大于參考范圍的AST值升高，MS的患病率增加。同時(shí)在研究中還發(fā)現(xiàn)，在正常范圍內(nèi)ALT濃度增高也與MS的關(guān)系密切相關(guān)。

1.1 肝臟轉(zhuǎn)氨酶對(duì)代謝綜合征影響的差異性

雖然大部分研究表明，肝臟轉(zhuǎn)氨酶已被證實(shí)與MS的變化關(guān)系密切，但其研究結(jié)果卻不一致。肝臟轉(zhuǎn)氨酶主要包括ALT、GGT和AST，而MS包括高血糖、血脂異常、高血壓及肥胖癥。目前研究肝酶與血糖的關(guān)系相比與血脂、血壓及肥胖的關(guān)系多。一方面，不同的肝臟轉(zhuǎn)氨酶與MS的關(guān)系是不同的；另一方面，兩者的相關(guān)性存在性別差異。

1.1.1 不同肝臟轉(zhuǎn)氨酶與代謝綜合征的差異性

據(jù)既往的研究報(bào)道，絕大多數(shù)研究者認(rèn)為，ALT和GGT與MS的關(guān)系最為緊密。一項(xiàng)國(guó)外研究[2]觀察到236名墨西哥兒童升高的ALT濃度與MS患病率強(qiáng)烈相關(guān)；既往國(guó)內(nèi)外的許多研究也支持了隨著ALT濃度升高與MS患病率升高相關(guān)的觀點(diǎn)，Peipei Wu1[3]的研究中，甚至在參考范圍內(nèi)的ALT濃度升高與MS患病率也明顯相關(guān)；Sen Wang等[8]發(fā)現(xiàn)高的ALT、GGT水平是MS的危險(xiǎn)因素，但與年齡和性別相關(guān)，一項(xiàng)國(guó)外研究[11]發(fā)現(xiàn)MS患者GGT水平顯著升高，顯示GGT水平與MS顯著相關(guān)，血清GGT水平可作為MS發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)；一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的橫斷面研究[9]發(fā)現(xiàn)即使在參考范圍內(nèi)，血清ALT水平與MS也顯著相關(guān)，然而，在參考范圍內(nèi)，AST水平和MS之間無明顯關(guān)系，只有在參考范圍以上的AST水平與MS相關(guān)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)與AST水平相比，血清ALT水平與MS則更密切相關(guān)。

此外，一項(xiàng)橫斷面研究[4]發(fā)現(xiàn)老年人ALT、GGT和ALP升高與老年人MS的患病率呈正相關(guān)，而即使調(diào)整了性別與年齡等因素后，AST與MS無明顯相關(guān)性。

1.1.2 肝臟轉(zhuǎn)氨酶對(duì)代謝綜合征的影響在性別上的差異性

Peipei Wu1等[3]發(fā)現(xiàn)男性的ALT水平劑量-反應(yīng)曲線呈正線性，女性呈正非線性，均增加MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；Sen Wang等[8]報(bào)道認(rèn)為高的GGT和ALT水平是MS的危險(xiǎn)因素，但在絕經(jīng)前（年齡小于45歲），男性MS患病率高于女性，絕經(jīng)后（年齡大于65歲），女性MS患病率明顯高于男性；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)患有MS的血清轉(zhuǎn)氨酶水平在兩性中均較高，男性高于女性，而血清ALT水平相比AST水平與MS則更密切相關(guān)，平均血清轉(zhuǎn)氨酶水平在男性隨年齡增加而降低，而女性相反。

2.肝臟轉(zhuǎn)氨酶與代謝綜合征相關(guān)的機(jī)制

2.1 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高與代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制

一些研究認(rèn)為，ALT、GGT和AST與MS的關(guān)聯(lián)可能是由于其作為肝臟脂肪沉積的指標(biāo)有關(guān)[4,11]，它們常被作為非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的標(biāo)志物[2-4,6]；而NAFLD是MS的肝臟表現(xiàn)[5,9]，NAFLD與MS的共同激發(fā)機(jī)制最有可能是胰島素抵抗（insulin resistance，IR），NAFLD經(jīng)常具有MS的一般特征，脂肪肝浸潤(rùn)實(shí)際上是MS的先兆[6]，故NAFLD反映了IR和肝臟脂肪沉積，這種因轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致的脂肪變化可能是肝臟對(duì)促炎性細(xì)胞因子的特征性反應(yīng)[6]。

此外，GGT在氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和線粒體功能異常中扮演了關(guān)鍵作用，GGT是細(xì)胞外谷胱甘肽（GSH）的水解的主要原因[11]，而GSH是細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑應(yīng)激的重要組成部分，故GGT和MS的成分相關(guān)可能是由于肝臟脂肪浸潤(rùn)導(dǎo)致肝功能障礙和/或增強(qiáng)了氧化應(yīng)激的作用所介導(dǎo)的；同時(shí)，ALT是一種在血清中釋放的肝酶，為肝細(xì)胞損傷的后果，升高的血清ALT和MS之間的機(jī)制為游離脂肪酸從脂肪組織釋放進(jìn)入肝臟門靜脈，反過來又抑制生理性消除IR的過程，IR增加肝臟游離脂肪酸的吸收，并將肝脂肪酸重新合成為甘油三酯，導(dǎo)致NAFLD的ALT升高，因此，ALT升高/NAFLD被認(rèn)為是MS的肝臟成分[14]。

總之，肝臟轉(zhuǎn)氨酶濃度升高所致的肝臟脂肪的沉積，可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激，這和IR及肥胖是密切相關(guān)的，與MS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[10]，最終與MS風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2.2 肝臟轉(zhuǎn)氨酶對(duì)代謝綜合征影響存在差異性的原因

根據(jù)既往的研究結(jié)果，大多數(shù)研究表明ALT和GGT與MS的關(guān)系較AST更為密切。導(dǎo)致這一結(jié)論的原因，可能是由于ALT僅存在于肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，它是肝臟高度特異性的肝酶[3,4,6]；而AST不僅在肝臟受到損傷時(shí)釋放，在骨骼肌、腎臟、心臟、腦、胰腺、白細(xì)胞和紅細(xì)胞損傷時(shí)也會(huì)釋放，故其特異性較低[4,6,13]。

值得注意的是，在既往的研究中，因?yàn)樾詣e、種族、地域、研究方法等的差別也可能導(dǎo)致以上差異性的存在。

3.總結(jié)

關(guān)于肝臟轉(zhuǎn)氨酶和MS關(guān)系的研究中，針對(duì)ALT濃度和MS關(guān)系的研究較多，而對(duì)于GGT和AST濃度與MS關(guān)系的研究相對(duì)較少；并且在這些研究中顯示，ALT和GGT濃度的升高似乎與MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系更為密切。同時(shí)，可從這些研究中，還能發(fā)現(xiàn)AST/ALT或ALT/AST比值也與MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在轉(zhuǎn)氨酶濃度升高導(dǎo)致MS風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制中，既往研究更傾向于肝臟脂肪沉積和氧化應(yīng)激所致；可能在進(jìn)一步的細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、病理學(xué)或基因?qū)用娴难芯恐?，能深入肝酶與MS兩者之間的關(guān)系。

由于肝臟轉(zhuǎn)氨酶在臨床實(shí)踐中操作簡(jiǎn)單，已廣泛應(yīng)用于常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查中；同時(shí)，它們的測(cè)量均采用了自動(dòng)化和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化方法，因此我們可能可以通過測(cè)量肝臟轉(zhuǎn)氨酶的來評(píng)估代謝綜合征發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。