普洱茶防治代謝綜合征的研究進展

方崇業(yè)，逄曉玲，林周平，盛 軍，蔡先彬，，5

（1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東汕頭515041；2云南農(nóng)業(yè)大學(xué)普洱茶學(xué)教育部重點實驗室，云南昆明650201；3中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院急診科，遼寧沈陽110032；日本兵庫醫(yī)科大學(xué)：4病原微生物教研室，5肝膽胰內(nèi)科，兵庫西宮663?8501）

0 引言

普洱茶是亞洲國家和地區(qū)盛行的一種日常飲品，同時也是一種文化，如今已經(jīng)逐漸傳播到世界各地。茶不僅是地區(qū)文化的載體，更是對人體正常生理機能的維持和疾病的預(yù)防具有重要作用。普洱茶具有獨特的調(diào)節(jié)身體的生理機能，能夠調(diào)節(jié)機體各種分子通路作用起到預(yù)防疾病的作用［1］。目前研究顯示，普洱茶在對抗代謝綜合征方面具有獨特的效果。首先，普洱茶對多種代謝相關(guān)器官的功能具有調(diào)控作用；其次，茶作為日常飲品容易為大眾接受，使人們的健康在長期飲茶習(xí)慣中不斷獲益。因此，對普洱茶進行詳細(xì)全面的研究具有重要的意義。本研究試圖對目前普洱茶的相關(guān)研究進行分析，使大家了解目前普洱茶防治代謝綜合征的具體分子機制以及研究方向。

1 代謝綜合征

代謝綜合征是一組以胰島素抵抗為基礎(chǔ)的相關(guān)各個系統(tǒng)功能障礙的綜合表現(xiàn)；其發(fā)病過程漫長，首先經(jīng)歷漫長的疾病前期，再發(fā)展到非酒精性脂肪肝病、冠心病、腦動脈硬化、腦梗塞和糖尿病等相關(guān)疾?。?－3］，其具體的病理生理學(xué)過程則主要涉及糖脂代謝的調(diào)節(jié)。人體糖脂代謝的調(diào)節(jié)器官由中樞系統(tǒng)、肝臟、脂肪、肌肉、胰島等重要器官構(gòu)成，其組成了一個精密的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，將人體攝入能量轉(zhuǎn)換為三大能量物質(zhì)——糖、蛋白質(zhì)和脂肪，再進行一系列代謝變成機體需要的賴以維持生命過程的物質(zhì)基礎(chǔ)。一旦能量攝入過多即產(chǎn)生了營養(yǎng)過剩，其超過了這個精密系統(tǒng)的處理負(fù)荷，必然會出現(xiàn)系統(tǒng)紊亂，隨之引起肥胖、胰島素抵抗，使各個臟器相繼出現(xiàn)形態(tài)和功能上的障礙［4］。

2 普洱茶對肝臟糖脂代謝的調(diào)節(jié)

2.1 肝臟與糖脂代謝肝臟是三大物質(zhì)代謝的主要場所，也是糖脂代謝的重要器官。當(dāng)機體長期攝取大量營養(yǎng)后，增加攝入的脂肪酸和肝臟從頭合成的脂肪酸，進而增加肝臟中甘油三酯的合成。當(dāng)這些脂肪不能被及時氧化去除時則導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝臟炎性細(xì)胞浸潤、纖維化、肝硬化等疾?。?］。肝臟脂肪堆積被認(rèn)為是加重肝臟胰島素抵抗的一個重要原因［6－7］。另一方面，肝臟可以將葡萄糖合成糖原儲存起來，以供給機體能量。肝臟也可以將機體其他物質(zhì)來源中間代謝產(chǎn)物通過糖異生途徑合成葡萄糖。因此，肝臟的糖原合成與分解及糖異生對調(diào)節(jié)機體血糖水平起到重要作用。在肥胖、2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝病占較大比率，其中都存在肝臟糖原合成與分解以及糖異生功能調(diào)節(jié)障礙［8－9］。

2.2 普洱茶調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝相關(guān)分子機制較多研究［10－12］證明普洱茶能夠明顯改善脂肪肝。 Cai等［11］建立了長期高脂飲食小鼠2型糖尿病及非酒精性脂肪肝病的模型，并予普洱茶喂養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)高脂合并普洱茶喂養(yǎng)小鼠肥胖程度減弱，肝臟脂肪堆積也明顯減輕。這證明了普洱茶對預(yù)防治療非酒精性脂肪肝病有顯著效果。此外，本研究也對其中分子機制進行了探討。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一個對于細(xì)胞生長起到重要作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其在調(diào)節(jié)肝臟脂肪肝具有重要的作用。STAT3的活化能夠抑制肝臟中的脂肪合成，減輕了肝臟內(nèi)的脂肪堆積［13－14］。 而白介素 6 （ interleukin 6，IL?6）作為STAT3的上游信號分子，也具有抑制非酒精性脂肪肝的作用［15－16］。 Cai等發(fā)現(xiàn)普洱茶能夠活化小鼠肝臟及肝臟細(xì)胞中的STAT3。體外研究［11］證明普洱茶具有類似IL?6并能協(xié)同激活STAT3的信號通路，并且能夠改善肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪堆積；同時普洱茶能夠改善胰島素抵抗，下調(diào)肝臟內(nèi)的糖異生關(guān)鍵基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因（phosphoenolpyruvate carboxyki?nase，PCK1） 和葡萄糖?6?磷酸酶（glucose 6?phospha?tase，G6Pase）的表達，抑制糖異生途徑，從而有效降低血糖水平。有研究［17］表明脂聯(lián)素刺激肝內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL?6，進而活化STAT3，上調(diào)肝臟胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2，IRS2）信號通路而改善肝內(nèi)胰島素抵抗。普洱茶改善非酒精性脂肪肝病和抑制糖異生的機制可能與IL?6／STAT3依賴途徑密切相關(guān)。

腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMP?activated protein kinase，AMPK）是能量調(diào)節(jié)中一個重要的感受器，以α、β、γ 的亞基三聚體形式存在［18］。 研究［19］認(rèn)為AMPK活化與非酒精性脂肪肝病關(guān)系密切，可能通過抑制肝臟的脂肪酸從頭合成，增加肝臟脂肪氧化效率改善肝臟脂肪堆積。Huang等［12］通過對喂養(yǎng)高果糖飼料建立大鼠脂肪肝模型的研究，證明普洱茶可以增強肝臟內(nèi)的AMPK磷酸化，并抑制肝臟內(nèi)脂肪合成酶的活性來減少肝臟中的脂肪堆積?？傊斩杩梢酝ㄟ^多種信號通路的調(diào)節(jié)來達到預(yù)防非酒精性脂肪肝病，減輕肝臟胰島素抵抗的目的。

3 普洱茶對脂肪組織的作用

3.1 維持脂肪組織的正常功能脂肪組織具有儲存脂肪的功能，也有調(diào)節(jié)全身炎癥狀態(tài)的功能，其功能正常維持對預(yù)防肥胖具有重要作用。由于脂肪具有儲存能量，把營養(yǎng)轉(zhuǎn)換為脂滴儲存在脂肪細(xì)胞中的作用，因此目前多將肥胖的原因歸咎于脂肪儲存脂量的變化［20］。在給予普洱茶和高脂喂養(yǎng)的小鼠中，Cai等［19］發(fā)現(xiàn)普洱茶具有明顯的減輕體質(zhì)量作用，其體質(zhì)量減少將近一半，其中皮下脂肪明顯減少，而內(nèi)臟脂肪減少并不明顯。與此同時，許多研究表明內(nèi)臟脂肪與機體胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝病密切相關(guān)；內(nèi)臟脂肪是營養(yǎng)過剩誘導(dǎo)的全身性炎癥的起源及最早的組織，其炎癥程度與全身胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝病嚴(yán)重程度成正比［21－23］。脂肪組織生長有兩種方式，一種是脂肪細(xì)胞增生，脂肪前細(xì)胞不斷分化成成熟脂肪細(xì)胞，其數(shù)目不斷增加以容納更多脂肪；另一種是脂肪細(xì)胞肥大，通過增加脂肪細(xì)胞體積來儲存脂肪。脂肪組織這兩種擴增方式是機體攝入營養(yǎng)時生物一種適應(yīng)性反應(yīng)。脂肪組織增生相對脂肪肥大來說屬于一種良性增生，且組織血循環(huán)供應(yīng)良好，脂肪細(xì)胞功能處于完整狀態(tài)，脂肪組織不會產(chǎn)生過多的炎性細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白?1（monocyte chemotactic protein 1，MCP?1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNFα，不會出現(xiàn)明顯的炎性細(xì)胞浸潤，組織的纖維化等。但是脂肪細(xì)胞肥大的脂肪組織中則容易出現(xiàn)缺氧、誘發(fā)炎癥細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生脂肪組織慢性炎癥，進而出現(xiàn)纖維化［24］。Cai等發(fā)現(xiàn)普洱茶能夠明顯減輕脂肪細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化，并能夠增加內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的數(shù)目，使其儲備脂肪容積增大；同時普洱茶促進脂肪細(xì)胞的脂肪從頭合成使血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)變成脂肪，起到了降低血糖的作用。此外，普洱茶還能夠增加內(nèi)臟脂肪組織中的G蛋白偶聯(lián)受體 120（G?protein coupled receptor 120，GPR120）的表達［19］。GPR120作為一個非飽和脂肪酸受體，表達于脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，其信號通路發(fā)揮調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入及抑制巨噬細(xì)胞促炎功能［25－26］。普洱茶可能通過增加內(nèi)臟脂肪的脂肪酸從頭合成，促進非飽和脂肪酸生成，增強脂肪組織中GPR120信號通路，從而起到抑制脂肪組織炎癥，改善脂肪組織胰島素抵抗功能。

3.2 促進白色脂肪褐色化近年來，白色脂肪褐色化對肥胖的作用受到許多研究者越來越多的關(guān)注。白色脂肪細(xì)胞是一個單房脂滴結(jié)構(gòu)，而褐色化過程脂滴則逐漸被分為多房，細(xì)胞中的線粒體數(shù)目增加，這也是褐色化過程中脂肪細(xì)胞最關(guān)鍵的形態(tài)學(xué)變化［27］。 解偶聯(lián)蛋白?1（uncoupling protein 1，UCP1）主要存在于線粒體內(nèi)膜，又稱“產(chǎn)熱素”（thermogenin）。這種蛋白質(zhì)可以讓質(zhì)子穿過，消耗一部分氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的質(zhì)子濃度梯度，使得三磷酸腺苷的制造量下降，能量轉(zhuǎn)而以熱的形式釋放出來。它能夠調(diào)節(jié)脂肪的氧化和熱量產(chǎn)生，被認(rèn)為是脂肪褐色化的一個重要指標(biāo)［28］。白色脂肪褐色化是一個比較獨特的脂肪細(xì)胞特性轉(zhuǎn)變過程，既有白色脂肪也有褐色脂肪的特性，主要分布于皮下脂肪中［29］。此類細(xì)胞增加后會提高其對脂肪組織脂肪酸分解效率并以熱能耗散，從而起到增加機體能量消耗，減少脂肪儲存積累，減輕體質(zhì)量，改善全身代謝狀況的作用［30－33］。 研究［34］發(fā)現(xiàn)普洱茶具有促進白色脂肪褐色化的功能。給正常飲食的小鼠喂養(yǎng)普洱茶1周后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸系膜內(nèi)臟脂肪中的UCP1蛋白表達增加，而且其效果較喂食烏龍茶的小鼠效果明顯。這表明普洱茶具有增加機體能量消耗的功能，從而達到減輕肥胖及改善胰島素抵抗的作用。然而基于脂肪組織代謝調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，不同動物模型或者不同部位的脂肪對普洱茶表現(xiàn)的不同的反應(yīng)性，仍需進一步深入研究。

4 普洱茶對肌肉糖代謝的調(diào)節(jié)

肌肉是胰島素的重要靶器官之一，其對餐后血糖濃度的調(diào)節(jié)及胰島素抵抗的改善具有重要的作用，餐后約80%血中的葡萄糖被肌肉攝取［35－36］。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter type 4，Glut4）表達于肌肉細(xì)胞包漿中，以囊泡形式存在，一旦胰島素信號通路被激活后，Glut4受體通過一系列機制轉(zhuǎn)位到肌肉細(xì)胞膜表面，并起到控制葡萄糖分子攝入的功能，可見Glut4受體的表達在肌肉的胰島素抵抗中具有重要作用［36］。調(diào)控Glut4受體通路可以由胰島素激活經(jīng)典的胰島素信號通路——PI3K／AKT途徑；另一種則是如由運動等因素激活的非胰島素依賴的信號通路如 AMPK 途徑［37］。 有研究者［38］采用大鼠離體肌肉實驗證明普洱茶能夠增強胰島素通路信號如AKT的磷酸化，上調(diào)肌肉細(xì)胞表面Glut4，從而降低血糖濃度，此過程是非AMPK信號通路依賴。然而另一組研究者［39］證明普洱茶能同時激活胰島素依賴的PI3K／AKT和非胰島素依賴的AMPK信號通路來改善肌肉胰島素抵抗。盡管兩組研究顯示糖調(diào)節(jié)通路的差異，但普洱茶具有增加肌肉細(xì)胞表面的Glut4受體表達的能力，最終達到降低血糖的目的。

5 展望

普洱茶目前對代謝綜合征預(yù)防效果明確，相關(guān)研究也證明普洱茶可以通過各種分子機制有效地改善胰島素靶器官如肝臟、脂肪、肌肉的功能，增強其對胰島素的反應(yīng)性，從而起到改善代謝綜合征的作用。這將為普洱茶的普及應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。但是，普洱茶作為多種成分混合物，其中的有效成分尚未闡明。目前，天然成分藥物開發(fā)是世界藥物開發(fā)的一大主流，希望在此基礎(chǔ)上，能夠進一步深入探尋普洱茶的有效成分，為今后抗代謝綜合征的天然成分藥物的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

【參考文獻】

［1］ Lee LK，F(xiàn)oo KY.Recent advances on the beneficial use and health implications of Pu?Erh tea［J］.Food Res Int，2013，53 （2）：619－628.

［2］ Smith DO，LeRoith D.Insulin resistance syndrome，pre?diabetes，and the prevention of type 2 diabetes mellitus［J］.Clin Cornerstone，2004，6（2）：7－6.

［3］ Reaven GM.Role of insulin resistance in human disease（syndrome X）： an expanded definition［J］.Annu Rev Med，1993，44：121－131.

［4］ Wilcox G.Insulin and insulin resistance［J］.Clin Biochem Rev，2005，26（2）：19－39.

［5］ Donnelly KL，Smith CI，Schwarzenberg SJ，et al.Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non?alcoholic fatty liver disease［J］.J clin invest，2005，115（5）：1343－1351.

［6］ Sachithanandan N，F(xiàn)am BC，F(xiàn)ynch S，et al.Liver?specific suppressor of cytokine signaling?3 deletion in mice enhances hepatic insulin sensitivity and lipogenesis resulting in fatty liver and obesity［J］.Hepatology，2010，52（5）：1632－1642.

［7］ Biddinger SB，Hernandez?Ono A，Rask?Madsen C，et al.Hepatic insulin resistance is sufficient to produce dyslipidemia and suscepti?bility to atherosclerosis［J］.Cell metab，2008，7（2）：125－134.

［8］ Asrih M，Jornayvaz FR.Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease： Is insulin resistance the link［J］？ Mol Cell Endocrinol，2015，418 Pt 1：55－65.

［9］ Vanni E，Bugianesi E，Kotronen A，et al.From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa［J］？ Dig Liver Dis，2010，42（5）：320－330.

［10］ Shimamura Y，Yoda M，Sakakibara H，et al.Pu?erh tea suppresses diet?induced body fat accumulation in C57BL／6J mice by down?regu?lating SREBP?1c and related molecules［J］.Biosci Biotechnol Bio?chem，2013，77（7）：1455－1460.

［11］ Cai X，F(xiàn)ang C，Hayashi S，et al.Pu?erh tea extract ameliorates high?fat diet?induced nonalcoholic steatohepatitis and insulin resist?ance by modulating hepatic IL?6／STAT3 signaling in mice ［ J］.J Gastroenterol，2016，51（8）：819－829.

［12］ Huang HC，Lin JK.Pu?erh tea，green tea，and black tea suppresses hyperlipidemia，hyperleptinemia and fatty acid synthase through acti?vating AMPK in rats fed a high?fructose diet［J］.Food Funct，2012，3（2）：170－177.

［13］ Wang H，Lafdil F，Kong X，et al.Signal transducer and activator of transcription 3 in liver diseases： a novel therapeutic target［J］.Int J Biol Sci，2011，7（5）：536－550.

［14］ Inoue H，Ogawa W，Ozaki M，et al.Role of STAT?3 in regulation of hepatic gluconeogenic genes and carbohydrate metabolism in vivo［J］.Nat Med，2004，10（2）：168－174.

［15］ Hong F，Radaeva S，Pan HN，et al.Interleukin 6 alleviates hepatic steatosis and ischemia／reperfusion injury in mice with fatty liver disease［J］.Hepatology，2004，40（4）：933－941.

［16］ Kroy DC，Beraza N，Tschaharganeh DF，et al.Lack of interleukin?6／glycoprotein 130／signal transducers and activators of transcription?3 signaling in hepatocytes predisposes to liver steatosis and injury in mice［J］.Hepatology，2010，51（2）：463－473.

［17］ Awazawa M，Ueki K，Inabe K，et al.Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS?2 expression via a macrophage?derived IL?6?dependent pathway［J］.Cell metab，2011，13（4）：401－412.

［18］ Xiao B，Heath R，Saiu P，et al.Structural basis for AMP binding to mammalian AMP?activated protein kinase ［ J］.Nature，2007，449（7161）：496－500.

［19］ Cai X，Hayashi S，F(xiàn)ang C，et al.Pu'erh tea extract?mediated protec?tion against hepatosteatosis and insulin resistance in mice with diet?induced obesity is associated with the induction of de novo lipogenesis in visceral adipose tissue［J］.J Gastroenterol，2017，52 （12）：1240－1251.

［20］ Cohen P，Spiegelman BM.Cell biology of fat storage［J］.Mol Biol Cell 2016，27（16）：2523－2527.

［21］ Aouadi M，Tencerova M，Vangala P，et al.Gene silencing in adipose tissue macrophages regulates whole?body metabolism in obese mice［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110（20）：8278－8283.

［22］ Olefsky JM，Glass CK.Macrophages，inflammation，and insulin resistance［J］.Annu Rev Physiol，2010，72：219－246.

［23］ Weisberg SP，McCann D，Desai M，et al.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］.J Clin Invest，2003，112（12）：1796－1808.

［24］ Sun K，Kusminski CM，Scherer PE.Adipose tissue remodeling and obesity［J］.J Clin Invest，2011，121（6）：2094－2101.

［25］ Oh DY，Talukdar S，Bae EJ，et al.GPR120 is an omega?3 fatty acid receptor mediating potent anti?inflammatory and insulin?sensitizing effects［J］.Cell，2010，142（5）：687－698.

［26］ Yore MM，Syed I，Moraes?Vieira PM，et al.Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti?diabetic and anti?inflammatory effects［J］.Cell，2014，159（2）：318－332.

［27］ Harms M，Seale P.Brown and beige fat： development，function and therapeutic potential［J］.Nat Med，2013，19（10）：1252－1263.

［28］ Ricquier D，Bouillaud F.The uncoupling protein homologues：UCP1，UCP2，UCP3，StUCP and AtUCP［J］.Biochem J，2000，345 Pt 2：161－179.

［29］ Wu J，Bostr?m P，Sparks LM，et al.Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human［J］.Cell，2012，150（2）：366－376.

［30］ Vegiopoulos A，Müller?Decker K，Strzoda D，et al.Cyclooxygenase?2 controls energy homeostasis in mice by de novo recruitment of brown adipocytes［J］.Science，2010，328（5982）：1158－1161.

［31］ Kiefer FW，Vernochet C，O'Brien P，et al.Retinaldehyde dehydro?genase 1 regulates a thermogenic program in white adipose tissue［J］.Nat Med，2012，18（6）：918－925.

［32］ Seale P，Conroe HM，Estall J，et al.Prdm16 determines the thermo?genic program of subcutaneous white adipose tissue in mice［J］.J Clin Invest，2011，121（1）：96－105.

［33］ Ye L，Kleiner S，Wu J，et al.TRPV4 is a regulator of adipose oxida?tive metabolism，inflammation，and energy homeostasis［J］.Cell，2012，151（1）：96－110.

［34］ Yamashita Y，Wang L，Wang L，et al.Oolong，black and pu?erh tea suppresses adiposity in mice via activation of AMP?activated protein kinase［J］.Food Funct，2014，5（10）：2420－2429.

［35］ DeFronzo RA，F(xiàn)errannini E，Sato Y，et al.Synergistic interaction between exercise and insulin on peripheral glucose uptake［J］.J Clin Invest，1981，68（6）：1468－1474.

［36］ Bryant NJ，Govers R，James DE.Regulated transport of the glucose transporter GLUT4［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（4）：267－277.

［37］ Chen ZP，McConell GK，Michell BJ，et al.AMPK signaling in con?tracting human skeletal muscle： acetyl?CoA carboxylase and NO syn?thase phosphorylation［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2000，279（5）：E1202－E1206.

［38］ Ma X，Tsuda S，Yang X，et al.Pu?erh tea hot?water extract activates Akt and induces insulin?independent glucose transport in rat skeletal muscle［J］.J Med Food，2013，16（3）：259－262.

［39］ Yamashita Y，Wang L，Tinshun Z，et al.Fermented tea improves glucose intolerance in mice by enhancing translocation of glucose transporter 4 in skeletal muscle［J］.J Agric Food Chem，2012，60（45）：11366－11371.