含PBMC自體PRP在四肢軟組織非急性感染創(chuàng)面中的臨床應(yīng)用研究

胡爭(zhēng)波，李文虎，袁艾東，張浩波，藍(lán)文興，賴(lài)勇斌，伍鵬歡，陳 錚

［南方醫(yī)科大學(xué)附屬韶關(guān)醫(yī)院骨科（韶關(guān)市第一人民醫(yī)院骨科），廣東韶關(guān)512000］

0 引言

四肢軟組織感染創(chuàng)面，尤其是亞急性、慢性感染創(chuàng)面一直是臨床治療的棘手問(wèn)題［1－2］。在三甲醫(yī)院幾乎都專(zhuān)門(mén)開(kāi)設(shè)創(chuàng)面治療中心來(lái)處理這一類(lèi)患者。傳統(tǒng)的治療方法是多方面的，包括分泌物培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)針對(duì)性抗生素治療，創(chuàng)面清創(chuàng)手術(shù)、創(chuàng)面負(fù)壓吸引、傷口換藥和中醫(yī)藥治療等［3－7］。 總體上，非急性感染創(chuàng)面的傳統(tǒng)治療往往需要長(zhǎng)時(shí)間住院和門(mén)診換藥，但治療效果依舊不理想，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員也在不停探索新的治療方法或輔助治療方法。隨著PRP在骨科臨床上的應(yīng)用，富血小板血漿（platelet?rich plasma，PRP）對(duì)骨與軟組織病損具有很強(qiáng)的修復(fù)作用［8－9］，而且既往研究還發(fā)現(xiàn)含白細(xì)胞的 PRP具有抗菌、降低感染率的作用［10－11］。 另外，血液?jiǎn)魏思?xì)胞來(lái)源于骨髓，是尚未成熟的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，不僅具有干細(xì)胞潛能，也因內(nèi)含非異性酯酶而具有很強(qiáng)的吞噬作用［12－13］。 因此，臨床上專(zhuān)門(mén)針對(duì)非急性感染性創(chuàng)面，制備含單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PMBC）自體 PRP，與傳統(tǒng)治療方法結(jié)合應(yīng)用。現(xiàn)將其與單純自體PRP和傳統(tǒng)治療病例進(jìn)行回顧性對(duì)比分析，評(píng)價(jià)其治療作用和臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2015年4月～2017年10月收治的四肢非急性感染性創(chuàng)面病例進(jìn)行回顧性分析（表 1）。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)住院病例為創(chuàng)傷后感染且病程超過(guò)1個(gè)月，創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，血培養(yǎng)陰性，有炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等）檢查和復(fù)查的病例。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)患有腫瘤、血小板功能異常、嚴(yán)重貧血、精神病、血液病、纖維蛋白合成障礙、嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重肝腎功能不全、服用免疫抑制劑、感染急性期、骨髓炎的病例。

1.4 治療方案與分組非PRP治療組：通過(guò)單純傳統(tǒng)治療方法如分泌物培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)針對(duì)性抗生素治療，創(chuàng)面清創(chuàng)手術(shù)、創(chuàng)面負(fù)壓吸引、傷口換藥和中醫(yī)藥治療等。自體PRP治療組：在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用自體PRP治療。含PBMC自體PRP治療組：在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用含PBMC自體PRP治療。

1.5 自體PRP和含PBMC自體PRP的制備方法

自體PRP和含PBMC自體PRP由冠昊生物科技股份有限公司專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員按照Aghaloo兩次離心法制備［14］，所有操作均為兩人配合，一人操作，一人輔助在同一實(shí)驗(yàn)利用相同的儀器設(shè)備完成。每27 mL靜脈血加入3 mL枸櫞酸鈉抗凝劑制備3 mL自體PRP或含PBMC自體PRP注射劑或凝膠。

1.6 觀察指標(biāo)通過(guò)觀察患者治療前、后首次復(fù)查的炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、全血紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs?CRP）、降鈣素原（PCT）、白／球蛋白比（A／G），以及病原體構(gòu)成、抗生素使用種類(lèi)和時(shí)間、住院時(shí)間、住院總費(fèi)用、創(chuàng)面愈合時(shí)間和創(chuàng)面臨床愈合出院率等指標(biāo)分析評(píng)價(jià)含PB?MC自體PRP在四肢軟組織感染創(chuàng)面中的臨床效果和價(jià)值。創(chuàng)面臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)定義為創(chuàng)面面積縮?。?5%，且連續(xù)3次創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)陰性。隨訪(fǎng)至創(chuàng)面達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料中，三組比較用單因素方差分析，兩組數(shù)據(jù)比較使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較三個(gè)病例組在性別、年齡、體重指數(shù)、疼痛評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。其病原體均為耐藥菌屬，G＋／G?構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1）。

表1 各治療組一般資料比較情況

圖1 非PRP治療組、自體PRP治療組和含PBMC自體PRP治療組病原體構(gòu)成

2.2 治療效果與應(yīng)用價(jià)值評(píng)價(jià)三組病例在治療前各炎癥指標(biāo)無(wú)明顯差異（表2，圖2A～E），而在治療后首次復(fù)查時(shí)，WBC（圖2A）和ESR（圖2B）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（FWBC＝ 0.01005，PWBC＝ 0.9900；FESR＝0.4578，PESR＝0.9553）；hs?CRP（圖 2C）、PCT（圖 2D）和A／G（圖 E）有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fhs?CRP＝ 15.17，Phs?CRP＜ 0.001； FPCT＝ 7.676，PPCT＝0.009；FA／G＝ 6.087，PA／G＝ 0.0034）；含 PBMC 自體PRP組較非PRP組、自體PRP組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

表2 各組病例治療前、后首次復(fù)查的炎癥指標(biāo)比較

圖2 非PRP治療組、自體PRP治療組和含PBMC自體PRP治療組在治療前和治療后首次復(fù)查時(shí)的炎癥指標(biāo)比較

在創(chuàng)面愈合時(shí)間上，非PRP組、自體PRP組和含PBMC 自體 PRP 組愈合時(shí)間分別為（38.0±30.8）d、（36.1±25.0）d、（28.7±17.2）d，后兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3A，F(xiàn)＝1.038，P＝0.3588）。 三組的抗生素使用種類(lèi)依次分別為（3.36±1.1）、（3.34±0.9）、（3.19±1.04），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3B，F(xiàn)＝0.2289，P＝0.7959）；其抗生素使用時(shí)間分別為（21.2±6.7）d、（18.3±6.5）d、（15.9±6.4）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3C，F(xiàn)＝4.835，P＝0.0103）。 三組手術(shù)次數(shù)依次為（3.09±1.18）、（2.79±1.01）、（2.74±1.02），后兩組手術(shù)次數(shù)相對(duì)較少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3D，F(xiàn)＝0.9353，P＝0.3965）。 三組的平均住院時(shí)間分別為（49.7±18.8）d、（41.7±18.4）d、（32.3±12.9）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3E，F(xiàn)＝7.517，P＝0.001）。 三組的創(chuàng)面愈合出院率分別為 66.67%（22／33）、78.57%（22／28）、80.77%（21／26），自體 PRP 組和含 PBMC自體PRP組較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3F，F(xiàn)＝1.8562，P ＝ 0.3953）。 三組患者住院總費(fèi)用依次為（4.63±1.56）萬(wàn)元、（4.20±1.60）萬(wàn)元、（3.57±0.77）萬(wàn)元，自體PRP組和含PBMC自體PRP組較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 3G，F(xiàn)＝4.248，P＝0.0175）。 三組病例均未出現(xiàn)感染擴(kuò)散、敗血癥、創(chuàng)面惡化等情況。

圖3 非PRP治療組、自體PRP治療組和含PBMC自體PRP治療組在臨床應(yīng)用價(jià)值方面的比較

2.3 含PBMC自體PRP治療非急性感染性創(chuàng)面的典型病例例1：女性患者，88歲，車(chē)禍傷后致使右側(cè)下肢多處軟組織挫裂傷病壞死感染。創(chuàng)面經(jīng)含PB?MC自體PRP治療后2次，第2次治療2周后創(chuàng)面完全愈合（圖4）。

圖4 含PBMC自體PRP治療非急性感染創(chuàng)面典型病例1

例2：男性患者，36歲，因玻璃墜落割傷右側(cè)跟腱斷裂，后發(fā)生創(chuàng)面感染，經(jīng)過(guò)含PBMC自體PRP注射治療1次，2周后，創(chuàng)面達(dá)臨床愈合（圖5）。

圖5 含PBMC自體PRP治療非急性感染創(chuàng)面的典型病例2

3 討論

創(chuàng)面感染，尤其是亞急性、慢性感染，多為低毒性感染，病原體多為耐藥菌屬［4，7］。 創(chuàng)面常常經(jīng)久不愈合，有時(shí)甚至出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，危害較大［15－16］。 傳統(tǒng)的治療時(shí)間長(zhǎng)，往往需要多次清創(chuàng)手術(shù)并結(jié)合負(fù)壓吸引［2，4］。創(chuàng)面愈合其實(shí)是一種組織再生過(guò)程，這個(gè)過(guò)程需要有干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子參與［6］。臨床上，慢性創(chuàng)面難以愈合的原因很多，與患者自身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、免疫力、病原體毒性以及創(chuàng)面的組織結(jié)構(gòu)、血液循環(huán)等情況密切相關(guān)［6－7，17］，而生長(zhǎng)因子缺乏是創(chuàng)面難以愈合的重要原因之一［17－18］。另一方面，導(dǎo)致慢性炎癥的病原體多為低毒性病原體感染，免疫原性不強(qiáng)，同時(shí)機(jī)體免疫細(xì)胞常常難以到達(dá)病原體，以至于創(chuàng)面經(jīng)久不愈［6－7］。本研究中，病例大部分的病原體也是低毒性但卻耐藥的細(xì)菌，因此，傳統(tǒng)治療效果一般。

PRP 中包含了高濃度的細(xì)胞生長(zhǎng)因子［10－11］，而外周血單個(gè)核細(xì)胞主要成份包括白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和骨髓基質(zhì)干細(xì)胞［19］，這些成份為組織修復(fù)和抗感染提供了傳統(tǒng)治療方法無(wú)法具備的必要條件。血小板激活后，大量生長(zhǎng)因子釋放，除了其本身能夠促進(jìn)組織細(xì)胞再生、血管增生和上皮化以修復(fù)創(chuàng)面［20－21］，還可以通過(guò)趨化因子幫助中性粒細(xì)胞和免疫細(xì)胞生成活性氧化代謝產(chǎn)物，抑制或殺滅病原體，吸收壞死組織，為組織細(xì)胞遷徙提供空間和條件［22－23］。單核細(xì)胞中有含有骨髓來(lái)源的基質(zhì)干細(xì)胞，他們具有多向分化潛能，能夠在特定細(xì)胞分化因子和生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)下演化為血細(xì)胞和組織細(xì)胞，分泌相關(guān)生物蛋白，為創(chuàng)面的修復(fù)提供種子細(xì)胞和生物材料［22－24］。另一方面，單核細(xì)胞的存在為血小板生長(zhǎng)因子的激活提供了更好的局部環(huán)境［22－24］。

應(yīng)用PRP治療各種創(chuàng)面的療效在國(guó)內(nèi)外早已證實(shí)［11，18］，其起效機(jī)制也有研究，主要是通過(guò)含高濃度的生長(zhǎng)因子，并且各種生長(zhǎng)因子的所占比例與自體內(nèi)的比例基本一致，其安全性也是肯定的。在臨床應(yīng)用中，我們首次結(jié)合了血液中的單核干細(xì)胞一起應(yīng)用于非急性感染創(chuàng)面。本研究結(jié)果表明，與非PRP治療組相比，應(yīng)用PRP治療后，各炎癥指標(biāo)WBC、hs?CRP、ESR、PCT、A／G 等在治療后首次復(fù)查時(shí)，hs?CRP、PCT和A／G恢復(fù)更好，WBC、ESR則無(wú)明顯差異。表明這可能與PRP、PBMC在創(chuàng)面局部發(fā)揮抑制炎癥和抗菌作用有關(guān)，未引起全身性的生理病理反應(yīng)。這也進(jìn)一步證實(shí)了PRP的抗炎作用，以及治療的安全性。因?yàn)檠褐械膆s?CRP和PCT主要由細(xì)菌內(nèi)毒性引起的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生，他們直接反應(yīng)創(chuàng)面局部的炎癥情況。A／G比例趨于好轉(zhuǎn)，可能與自身免疫狀態(tài)、住院期間患者營(yíng)養(yǎng)得到改善有關(guān)。Hs?CRP是反應(yīng)組織損傷和恢復(fù)的敏感指標(biāo)［25］。PCT是一種新的炎性介質(zhì)，是用于檢測(cè)細(xì)菌感染所致炎性反應(yīng)的較好指標(biāo)之一，對(duì)于病毒感染、腫瘤、自身免疫性疾病及局部感染患者，PCT水平維持在正常范圍內(nèi)或者有輕度升高。隨著感染性疾病嚴(yán)重程度的增加，PCT水平也明顯升高，經(jīng)有效抗菌藥物治療后，PCT水平迅速下降［26－27］。這兩種感染標(biāo)志物與患者的創(chuàng)面預(yù)后密切相關(guān)。

體外實(shí)驗(yàn)［11］也表明PRP對(duì)細(xì)菌有明顯的抑制作用。當(dāng)細(xì)菌的炎癥反應(yīng)被PRP有效抑制后，hs?CRP和PCT這兩個(gè)炎癥指標(biāo)首先得到改善；而WBC、ESR是炎癥引起的一個(gè)后續(xù)全身性的反應(yīng)。之所以這三項(xiàng)指標(biāo)在首次復(fù)查時(shí)非PRP組與自體PRP組患者恢復(fù)的差異不明顯，可能與患者長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。最終的結(jié)果表明，應(yīng)用了自體PRP的病例組愈合時(shí)間更短，創(chuàng)面達(dá)到臨床愈合的出院率更高，尤其是含PBMC的自體PRP。且各組病例均未出現(xiàn)感染加重、敗血癥、創(chuàng)面惡化等情況。雖然對(duì)于非感染性創(chuàng)面臨床應(yīng)用含白細(xì)胞自體PRP治療還有爭(zhēng)議［12］，但本研究的結(jié)果表明，含PBMC的自體PRP能夠促進(jìn)非急性感染創(chuàng)面愈合，且比傳統(tǒng)方法的治療效果更好。同時(shí)與單純自體PRP相比，安全性與可靠性更高。

雖然創(chuàng)傷后慢性感染性創(chuàng)面采用傳統(tǒng)方法治療也能夠達(dá)到一定療效，但仍然有愈合慢、花費(fèi)大、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，部分患者在住院期間難以達(dá)到臨床愈合的問(wèn)題。自PRP在臨床上應(yīng)用以來(lái)，大量臨床數(shù)據(jù)和研究都表明，PRP 能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合［9－11，18］。 本研究結(jié)果也表明，應(yīng)用自體PRP后，患者創(chuàng)面的愈合時(shí)間縮短，創(chuàng)面臨床治愈出院率明顯提高，不僅沒(méi)有增加住院費(fèi)用，反而能夠減少住院費(fèi)用，其主要原因可能是患者自體PRP治療后創(chuàng)面局部的炎癥被有效抑制［11］；此時(shí)，雖然抗生素應(yīng)用的種類(lèi)與傳統(tǒng)治療無(wú)明顯區(qū)別，但其可以明顯減少抗生素的使用時(shí)間、住院時(shí)間。這兩個(gè)病例組需要的傳統(tǒng)手術(shù)處理方式如負(fù)壓吸引、皮膚牽拉器以及他們配套的醫(yī)用生物材料等也相應(yīng)減少了，因此住院費(fèi)用也就減少了，從而減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而且，本研究還發(fā)現(xiàn)，含PBMC的自體PRP在住院時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、住院總費(fèi)用等指標(biāo)上比單純自體PRP效果更好。創(chuàng)傷后非急性感染患者的感染主要局限于創(chuàng)面，血液中不含病原體，但因炎癥刺激機(jī)體血液中的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞持續(xù)升高［28］，未能在病灶發(fā)揮清除病原體的作用。采用含PBMC的自體PRP在創(chuàng)面注射意味著直接將血液中的含單核細(xì)胞和白細(xì)胞的高濃度生長(zhǎng)因子作用于創(chuàng)面，消除了機(jī)體本身的物理障礙，這可能是含PBMC自體PRP產(chǎn)生較好臨床效果的機(jī)制。

當(dāng)然，因?yàn)楸狙芯恐饕腔仡櫺缘牟±芯?，而且納入的病例主要是由創(chuàng)傷后引起創(chuàng)面的非急性感染病例，因此病例數(shù)較少。還有，因炎癥指標(biāo)在臨床中復(fù)查的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)不一，我們僅采用治療前和治療后首次復(fù)查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。該研究結(jié)論還需要進(jìn)一步的前瞻性設(shè)計(jì)的研究結(jié)果支持。另外，對(duì)于急性感染的患者，因病原體細(xì)菌可直接進(jìn)入機(jī)體血液，因此暫不宜使用該方法。從目前應(yīng)用的結(jié)果來(lái)看，含PBMC自體PRP對(duì)于創(chuàng)傷性的非急性感染創(chuàng)面治療效果較好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。

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