抗腫瘤藥的藥品不良反應(yīng)及防治措施

嚴(yán)旭亮，王 蕾，李紅娟

(1.哈密市第二人民醫(yī)院藥劑科，新疆 哈密 839001； 2.哈密市第二人民醫(yī)院骨科，新疆 哈密 839001)

惡性腫瘤為我國最主要死亡原因的重大慢性疾病，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命安全[1]。隨著醫(yī)藥科技突飛猛進(jìn)的發(fā)展，新型抗腫瘤藥的不斷研發(fā)上市，腫瘤治療方案也隨之不斷改進(jìn)，藥物治療已成為腫瘤綜合治療的主要手段[2]。常見的抗腫瘤藥包括傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物、新型的分子靶向藥物2大類。傳統(tǒng)細(xì)胞毒性類抗腫瘤藥由于缺乏選擇性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也不同程度地?fù)p傷正常組織器官。新型分子靶向藥物的毒副作用較細(xì)胞毒性藥物，但其產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也不容忽視[3]。由于腫瘤患者自身機(jī)體免疫功能及耐受性低下[4]，加之腫瘤治療中經(jīng)常聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的化療藥，導(dǎo)致抗腫瘤藥的ADR發(fā)生率高于其他藥物，嚴(yán)重的ADR可導(dǎo)致藥物用量受限、治療中斷甚至患者死亡[5-7]。因此，加強(qiáng)抗腫瘤藥致ADR的重點(diǎn)監(jiān)測，采取有效的防治措施，提高用藥安全性尤為重要[8]?，F(xiàn)對抗腫瘤藥所致消化系統(tǒng)損傷、骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、心臟毒性、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)及泌尿系統(tǒng)反應(yīng)及其防治進(jìn)行總結(jié)分析，以便引起重視，早期預(yù)防，密切監(jiān)視，及時治療。

1 常見抗腫瘤藥的ADR

依據(jù)發(fā)生時間，可將抗腫瘤藥的ADR分為急性、近期及遠(yuǎn)期3類，其中較為常見的為急性和近期ADR。消化系統(tǒng)損傷、肝腎損傷及骨髓抑制等[9]為大部分抗腫瘤藥共同的ADR。但一些ADR是部分藥物獨(dú)有的、特異性的ADR，如蒽醌類藥物的心臟毒性[10]，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性[11]，分子靶向藥物的皮膚毒性、心血管毒性及蛋白尿[12]，伊立替康引起腹瀉等[13]。

1.1 消化系統(tǒng)損傷

抗腫瘤藥引起的消化系統(tǒng)損傷發(fā)生率較高[14]，臨床主要表現(xiàn)為化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea vomiting，CINV)、化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy induced diarrhea，CID)等。CINV是抗腫瘤藥最常見的不良反應(yīng)之一[15]，雖很少危及患者生命，卻常令患者痛苦不已，可引起食欲減退、脫水、電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)不良等，增加了患者對治療的恐懼感，甚至影響化療的繼續(xù)進(jìn)行，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[16]。按照發(fā)生時間，可將CINV分為急性、延遲性、預(yù)防期、爆發(fā)性及難治性；按照嘔吐發(fā)生率，可將CINV分為高度(>90%)、中度(30%～90%)、低度(10%～<30%)和輕微(<10%)。常見的具有高度CINV風(fēng)險的藥物有順鉑、表柔比星(>90 mg/m2)等，具有中度CINV風(fēng)險的藥物有卡鉑、奧沙利鉑及伊立替康等，具有低度CINV風(fēng)險的藥物有阿帕替尼、多西他賽、依托泊苷及卡培他濱等，具有輕微CINV風(fēng)險的藥物有貝伐珠單抗等?？鼓[瘤藥的另一最常見消化道反應(yīng)為CID，CID的主要風(fēng)險是導(dǎo)致水及電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重時可危及患者生命，常見的引起CID的藥物有伊立替康、氟尿嘧啶等。

1.2 骨髓抑制

骨髓抑制是大多數(shù)抗腫瘤藥普遍具有的ADR，最初常表現(xiàn)為白細(xì)胞特別是粒細(xì)胞計數(shù)降低，其次為血小板計數(shù)降低，嚴(yán)重時血紅蛋白也降低[17]。骨髓抑制作用較強(qiáng)的為抑制DNA類藥物，次之為抑制RNA類藥物，抑制作用較小的為抑制蛋白質(zhì)合成類藥物[18]。骨髓抑制作用較強(qiáng)的藥物有蒽醌類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素及替尼泊苷等。

1.3 過敏反應(yīng)

多數(shù)抗腫瘤藥具過敏反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為紅斑、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、低血壓及過敏性休克等[14，19]。引起過敏反應(yīng)的常見藥物有西妥昔單抗、平陽霉素、博來霉素、紫杉醇及蒽環(huán)類藥物等。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

化療所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是抗腫瘤藥較為常見的ADR，可損傷中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和聽神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位，引起下肢無力、意識混亂、驚厥、耳聾、耳鳴甚至聽力喪失等。根據(jù)損傷部位的不同，可將CIPN分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性，主要為周圍系統(tǒng)毒性。引起神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的常見藥物有長春新堿、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、甲氨蝶呤、紫杉醇及氟尿嘧啶類藥物等[18]。

1.5 心臟毒性

多數(shù)抗腫瘤藥具有一定的心臟毒性，引起心電圖改變、心律失常及非特異性ST-T異常等臨床表現(xiàn)。比較突出的為蒽環(huán)類藥物，其發(fā)生率與累計劑量有關(guān)[20]。心臟毒性較大的藥物還有紫杉醇、曲妥珠單抗、拉帕替尼、卡培他濱、伊馬替尼、吉西他濱及阿糖胞苷等。如果使用上述藥物，一定要進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，并定期檢測心功能。

1.6 呼吸系統(tǒng)反應(yīng)

抗腫瘤藥可引起肺毒性，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肺纖維化[21]。引起肺毒性的藥物主要有環(huán)磷酰胺、白消安、亞硝脲、博來霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤及吉非替尼等。

1.7 泌尿系統(tǒng)反應(yīng)

抗腫瘤藥可引起腎損傷，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞急性壞死、變性、間質(zhì)水腫及腎小管擴(kuò)張，甚至出現(xiàn)腎衰竭，患者可出現(xiàn)腰疼、血尿、水腫及小便異常等[21]?？鼓[瘤藥還可引起化學(xué)性膀胱炎，發(fā)生尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化等癥狀。損傷泌尿系統(tǒng)的藥物有順鉑、環(huán)磷酰胺等。

1.8 局部組織刺激反應(yīng)

靜脈用抗腫瘤藥滲漏至皮下組織中，可造成局部皮膚組織損傷，最終引起潰瘍，甚至壞死[22]?？鼓[瘤藥分為強(qiáng)刺激性藥物、刺激性明顯的藥物以及刺激不明顯的藥物3類。強(qiáng)刺激性藥物有蒽環(huán)類藥物、長春新堿等；刺激性明顯的藥物有依托泊苷、紫杉醇等。

1.9 其他

抗腫瘤藥引起的ADR還有低鈉血癥、低鉀血癥、高鈣血癥、脫發(fā)、腫瘤溶解綜合征、視神經(jīng)病變、致盲及性功能異常等[18]；部分抗腫瘤藥本身可致癌，引起白血病等。

2 抗腫瘤藥致ADR的防治措施

臨床上在使用抗腫瘤藥的過程中應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝腎功能，對于常見的ADR有相應(yīng)的預(yù)防措施。一旦發(fā)生ADR，應(yīng)根據(jù)以下原則采取措施：(1)判斷ADR是否由抗腫瘤藥引起；(2)是否需要停用抗腫瘤藥或減量；(3)對癥處理，積極開展搶救措施。

2.1 CINV的防治

(1)積極采取有效預(yù)防措施，根據(jù)嘔吐發(fā)生風(fēng)險級別，擬定個體化防治方案，如使用高度及中度CINV風(fēng)險的藥物時，提前給予預(yù)防性止吐治療。(2)聯(lián)合用藥控制惡心及嘔吐，使用5-羥色胺3拮抗劑聯(lián)合地塞米松治療，可以阻斷外周神經(jīng)元的興奮和迷走神經(jīng)的活動而止吐[17，23-24]；神經(jīng)激肽1受體拮抗劑可用于遲發(fā)性嘔吐的治療。(3)采取松弛、心理疏導(dǎo)及催眠等行為療法治療預(yù)期性嘔吐，必要可使用苯二氮類藥物。

2.2 過敏反應(yīng)的預(yù)處理

具過敏體質(zhì)的患者在用藥前，可預(yù)防性使用地塞米松、苯海拉明、H2受體拮抗劑等；發(fā)生過敏時，可對癥使用沙丁胺醇、腎上腺素治療[23-24]。

2.3 預(yù)防腎毒性

為減少腎毒性的發(fā)生，在順鉑化療時不宜同時使用其他可導(dǎo)致腎損傷的藥物，并應(yīng)充分水化利尿，從用藥開始連續(xù)3 d，每日給予靜脈補(bǔ)液2 000 ml以上，并給予氯化鉀、20%甘露醇及呋塞米，保持24 h尿量為2 000～3 000 ml[21]。聯(lián)合應(yīng)用泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑可有效減輕腎毒性，如使用正常細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀保護(hù)腎臟；使用含巰基的藥物美司鈉可與4-OH-環(huán)磷酰胺或4-OH-異環(huán)磷酰胺結(jié)合排出體外，避免膀胱炎的發(fā)生。

2.4 心臟毒性的防治

化療前全面評估患者的心臟功能，避免高齡患者使用心臟毒性較大的藥物。化療期間和化療后定期進(jìn)行心電圖監(jiān)測，出現(xiàn)心律失常及心動過速時可給予對癥治療。避免聯(lián)合應(yīng)用心臟毒性較大的抗腫瘤藥，可聯(lián)合應(yīng)用降低心臟毒性的藥物，如三磷酸腺苷、維生素E及輔酶Q10等[17，20]。

2.5 骨髓抑制的防治

對于造血功能低下或既往放化療時血小板、白細(xì)胞水平降低的患者，應(yīng)禁用或慎用具有骨髓抑制毒性的抗腫瘤藥。定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，白細(xì)胞計數(shù)嚴(yán)重降低的患者，可使用重組人粒細(xì)胞集落因子或重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子；血小板計數(shù)嚴(yán)重降低的患者，可使用人白細(xì)胞介素2；骨髓抑制嚴(yán)重的患者，應(yīng)預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物，可配合使用免疫增強(qiáng)劑；有出血傾向的患者，可預(yù)防性使用止血藥，嚴(yán)重貧血者可輸注新鮮血液或成分輸血[20-22]。

2.6 化療藥外滲的預(yù)防及處理

多數(shù)抗腫瘤藥采取靜脈滴注給藥方式[8，25]。靜脈使用抗腫瘤藥時，推薦外周中心靜脈置管輸注化療藥，選擇好的靜脈輸液，可有效減少藥物對靜脈的刺激。在化療中，一旦發(fā)現(xiàn)漏液，應(yīng)立即停止注射，冷敷或溫濕敷，針對化療藥使用相應(yīng)的解毒劑；采用0.9%氯化鈉注射液稀釋(皮下注射10～20 ml)、用0.5%或1%普魯卡因注射液封閉等措施[18]。

總之，抗腫瘤藥所致ADR形式多樣，可累及多個器官和(或)系統(tǒng)，給患者造成極大的痛苦及心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)，影響患者的后續(xù)治療及預(yù)后?？鼓[瘤藥所致ADR是由其本身的藥物毒性及患者的體質(zhì)決定的，是不能完全消除的[26]。采取有效的監(jiān)測及防治措施，可降低ADR的嚴(yán)重程度，發(fā)揮抗腫瘤藥的最佳治療效果。臨床醫(yī)護(hù)人員及藥師應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，充分掌握抗腫瘤藥致ADR的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，加強(qiáng)抗腫瘤藥致ADR的監(jiān)測，探索并研究新的監(jiān)測方法，提高快速預(yù)警能力，有針對性地采取防治措施，全面提高患者的生活質(zhì)量及生存率[27]。