113例抗結(jié)核藥致藥品不良反應(yīng)Δ

陳 爽，李君霞，焦雪峰，羅 琳

(河南省胸科醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450000)

結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌引起的慢性傳染性疾病，主要以呼吸道傳播為主，是世界性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人類的健康。目前，結(jié)核病的治療以化學(xué)治療為主，一般是多種抗結(jié)核藥長(zhǎng)療程聯(lián)合應(yīng)用?？菇Y(jié)核藥在殺滅結(jié)核分枝桿菌、有效控制結(jié)核病進(jìn)展的同時(shí)[1]，也帶來(lái)了治療相關(guān)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，加重患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？菇Y(jié)核藥的ADR可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣[2-3]。為尋找抗結(jié)核藥致ADR的發(fā)生特點(diǎn)，保障患者用藥安全，現(xiàn)對(duì)河南省胸科醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來(lái)應(yīng)用抗結(jié)核藥致ADR進(jìn)行匯總分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

統(tǒng)計(jì)2015年1月至2017年6月我院上報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)并經(jīng)河南省ADR監(jiān)測(cè)中心確認(rèn)的抗結(jié)核藥所致ADR，共113例。

1.2 方法

(1)ADR的判斷：查閱病歷，根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)原則，對(duì)ADR與用藥時(shí)間有無(wú)關(guān)系、停藥后ADR癥狀是否減輕或消失、再次用藥ADR是否再次出現(xiàn)、ADR的發(fā)生藥品說(shuō)明書中是否有描述及患者的原患疾病等因素進(jìn)行綜合分析。(2)ADR類型的判斷：新的ADR是指藥品說(shuō)明書中未載明的ADR；藥品說(shuō)明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與藥品說(shuō)明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的ADR處理。嚴(yán)重的ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)，①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸及致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。(3)采用Excel軟件，對(duì)患者的基本情況(性別、年齡等)、抗結(jié)核藥應(yīng)用情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR類型等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR的患者基本情況

113例應(yīng)用抗結(jié)核藥發(fā)生ADR的患者中，男性75例，女性38例；年齡7～83歲，平均(44.12±17.59)歲，>20～30歲患者所占比例最高(占24.78%)，其次為>60歲患者(占20.35%)，見表1。男性患者平均體質(zhì)量(60.21±11.00) kg，其中1例男性患者臥床，無(wú)法測(cè)量體質(zhì)量；女性患者平均體質(zhì)量(56.50±11.82) kg。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

2.2 發(fā)生ADR的給藥途徑分布

113例ADR中，口服給藥所致ADR 21例，占18.58%；靜脈給藥所致ADR 92例，占81.42%。

2.3 發(fā)生ADR的懷疑藥品分布

發(fā)生ADR的懷疑抗結(jié)核藥共涉及11個(gè)品種，分別是利福平(膠囊、注射液)、異煙肼(片劑、注射液)、乙胺丁醇片、吡嗪酰胺片、利福霉素鈉注射液、對(duì)氨基水楊酸鈉注射液、對(duì)氨基水楊酸鈉異煙肼片、阿莫西林克拉維酸鉀注射液、莫西沙星(片、注射液)、左氧氟沙星(膠囊、注射液)及克拉霉素片；左氧氟沙星(膠囊、注射液)發(fā)生ADR病例數(shù)所占比例最高(35.40%)，其次為利福平(膠囊、注射液)(18.58%)，見表2。

表2 發(fā)生ADR的懷疑藥品分布Tab 2 Distribution of ADR-inducing suspected drugs

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間分布

113例ADR中，最快發(fā)生于用藥后20 min，最慢發(fā)生于連續(xù)用藥71 d后；其中，用藥后2～24 h發(fā)生的ADR病例數(shù)所占比例最高(占27.43%)，其次為用藥后2～7 d發(fā)生的ADR(占23.89%)，見表3。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

113例ADR主要累及皮膚及其附件，其次是消化系統(tǒng)；臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的為皮疹，其次為惡心，見表4。

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

注：存在同一ADR累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)的情況，故合計(jì)例次數(shù)>113

Note:one ADR may involve multiple organs and(or) systems, so the total number of cases were >113

2.6 ADR報(bào)告類型分布

113例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 5例，新的、一般的ADR 2例，一般的ADR 106例。發(fā)生嚴(yán)重的ADR的懷疑藥品包括利福平膠囊、左氧氟沙星注射液、利福霉素鈉注射液和對(duì)氨基水楊酸鈉注射液；嚴(yán)重的ADR中，4例患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，1例患者出現(xiàn)心腦血管系統(tǒng)癥狀。發(fā)現(xiàn)ADR后，經(jīng)停藥或及時(shí)處理，患者大多數(shù)恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 發(fā)生ADR患者的基本情況

113例抗結(jié)核藥致ADR中，患者性別存在差異，男性∶女性為2∶1，男性多于女性，與其他相關(guān)研究結(jié)果一致[4-5]。這可能與男性結(jié)核病發(fā)病率較高有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)報(bào)告的肺結(jié)核患者中，男性占69%，女性占31%[6]。>20～30歲患者所占比例最高，為24.78%，這可能與該年齡段人群結(jié)核病發(fā)病率較高有關(guān)[7]。靜脈給藥發(fā)生的ADR最多，共92例(占81.42%)。靜脈給藥，藥物直接進(jìn)入血液，起效快，故發(fā)生ADR的可能性比其他給藥途徑大[8]。

3.2 引發(fā)ADR的懷疑藥品

本調(diào)查結(jié)果顯示，引發(fā)ADR病例數(shù)最多的懷疑藥品為左氧氟沙星，其次為利福平(膠囊、注射液)。左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶的活性，阻止細(xì)菌DNA復(fù)制而發(fā)揮抗菌作用，其有較好的抗結(jié)核桿菌作用，可用于復(fù)治或耐藥結(jié)核

病[9]。左氧氟沙星在正常劑量下也可能導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的不良反應(yīng)[10-11]，因此，在使用中需特別關(guān)注。

3.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

本調(diào)查結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥致ADR最常累及的器官和(或)系統(tǒng)為皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)。皮疹是ADR中最常見的也是最容易識(shí)別的臨床表現(xiàn)，是抗結(jié)核藥最常見的一種不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，左氧氟沙星所致ADR主要累及皮膚及其附件[12]；石富國(guó)等[13]研究結(jié)果表明，常用的抗結(jié)核藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇最常見的不良反應(yīng)是皮膚及其附件損害?？菇Y(jié)核藥還可引起消化系統(tǒng)反應(yīng)，蔣博峰等[14]監(jiān)測(cè)了420例初治肺結(jié)核患者療程中出現(xiàn)的ADR，結(jié)果顯示，出現(xiàn)較多的是惡心、嘔吐及食欲不振，但也可能是肝炎的前驅(qū)表現(xiàn)，因此，建議出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)時(shí)注意監(jiān)測(cè)肝功能。

3.4 ADR發(fā)生時(shí)間

本調(diào)查結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥致ADR多發(fā)生于在給藥后2～24 h，其次為給藥后2～7 d；最早于給藥后20 min發(fā)生，最晚于連續(xù)用藥71 d后發(fā)生。因此，應(yīng)用抗結(jié)核藥時(shí)，在整個(gè)用藥周期均需關(guān)注ADR的發(fā)生。

3.5 ADR類型

本調(diào)查結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥致ADR多為常見的表現(xiàn)類型，癥狀較輕，但有些藥物也可出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR，危及生命，特別是利福平口服制劑。文獻(xiàn)報(bào)道，利福平所致嚴(yán)重的ADR在臨床上并不少見[15]。因此，應(yīng)用時(shí)需特別關(guān)注。

總之，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)重視抗結(jié)核藥致ADR，不斷觀察、總結(jié)其發(fā)生規(guī)律，應(yīng)用到合理用藥的具體實(shí)踐中，以有效減少ADR的發(fā)生，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障患者的用藥安全。