重癥銀屑病的治療

趙磊，張智涵，趙艷霞

（1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300110；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性皮膚病,根據(jù)臨床特征可分為：尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型及紅皮病型。其中關(guān)節(jié)病型、膿皰型、紅皮病型對機(jī)體損害較大，又被稱為重癥銀屑病。慢性斑塊型銀屑病皮損面積超過正常皮膚體表面積的70%者亦稱為重癥銀屑病。重癥銀屑病需采用系統(tǒng)治療，且常常采用聯(lián)合治療，本文將對銀屑病的治療方法加以綜述，以供臨床參考。

1 生物制劑

1.1 腫瘤壞死因子-α單抗克隆體（TNF-α） 阿達(dá)木單抗（Adalimumab，修美樂）是一種抗TNF-α的重組人單克隆抗體，可特異的結(jié)合人TNF-α，阻止其與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)。其通過美國食品和藥物管理局（FDA）認(rèn)證，廣泛應(yīng)用于中度和重度銀屑病以及其他一些自身免疫性疾病和風(fēng)濕性疾病的治療[1-2]。具體用法如下：首次給藥（第0周）80 mg/周皮下注射，從第2周開始，每2周1次皮下注射40 mg；若治療效果不佳，可增加藥量到80 mg。周欣等[3]對42例中重度斑塊型銀屑病給予阿達(dá)木單抗皮下注射，得出結(jié)論：阿達(dá)木單抗治療中重度斑塊型銀屑病療效顯著。

英夫利昔單抗（Infliximab，類克）是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體,可特異性地通過結(jié)合具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型TNF-α形成一種穩(wěn)定的非解離免疫復(fù)合物，從而抑制TNF-α與受體的結(jié)合,并阻斷導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物活性的胞內(nèi)信號的啟動[4]。推薦用法：第0、2、6周給藥5 mg/kg，緩慢靜脈滴注，時間不少于2 h，此后每隔8周用藥1次。但Udkoff等[5]報(bào)告1例Crohn氏癥患者接受英夫利昔單抗治療后，發(fā)生了脫發(fā)和頭皮銀屑病的案例，停用英夫利昔單抗并進(jìn)行治療后患者頭皮顯著改善。Loh[6]也有類似發(fā)現(xiàn)。

1.2 人類抗白細(xì)胞介素-12/23拮抗劑（IL-12/23p40） 烏司奴單抗（Ustekinumab，stlara）是一種完全人源單克隆抗體，能阻斷IL-12/IL-23p40，IL-23p19和INF-γ在mRNA水平的表達(dá)，它也抑制IL-12和IL-23誘導(dǎo)的 INF-γ、IL-17A、TNF-α、IL-2和 IL-10的分泌[7]。通常用量為45 mg（體質(zhì)量100 kg）烏司奴單抗皮下注射，用法如下：首次給藥（0周）及第4周皮下注射，此后每隔12周給藥1次；若療效不佳，可增加藥量到90 mg。朱學(xué)駿認(rèn)為烏司奴單抗顯著改善了中國中至重度斑塊狀銀屑病患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[8]。

1.3 T細(xì)胞拮抗劑 阿法西普（Alefacept）是重組的人融合蛋白，能與T細(xì)胞上的共刺激分子CD2結(jié)合，阻斷T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡[9]。用法：15 mg，1次/周，靜脈或肌內(nèi)注射，連續(xù)用藥12周后病情得到很好的緩解，療效不佳者12周后進(jìn)行下1個療程治療。有學(xué)者對阿法西普治療銀屑病的療效和安全性進(jìn)行研究，得出結(jié)論：阿法西普是一種有效的治療慢性中、重度斑塊型銀屑病的生化藥物，作用持久，有緩解性治療的趨勢[10]。

目前研究出的治療銀屑病的新型藥物還包括抗IL-17生物制劑、JAK抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑等。在銀屑病的臨床試驗(yàn)研究中顯現(xiàn)出了良好的療效及較好的耐受性。生物制劑對治療重癥銀屑病有良好的療效，但可引起輸液反應(yīng)、誘發(fā)銀屑病，甚至引起癌變等不良后果。存在嚴(yán)重感染病灶的患者（如活動性肺結(jié)核）、心功能Ⅲ級或以上的充血性心力衰竭者、正在接受惡性腫瘤治療的患者及既往或目前患有脫髓鞘疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[5-6、11-12]。

2經(jīng)典免疫抑制劑

2.1 霉酚酸脂（MMF，嗎替麥考酚酯） 又名嗎替麥考酚酯、驍悉，是一種被廣泛應(yīng)用的器官移植免疫抑制劑，是霉酚酸（MPA）的2-嗎啉基乙酯化產(chǎn)物，能選擇性的抑制T、B細(xì)胞中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶而發(fā)揮免疫抑制作用，不良反應(yīng)較輕，近年來MMF已被用于治療銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性皮膚病[13]。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹痛等其他不良反應(yīng)有待臨床觀察研究。初始劑量為1.0～1.5 g/d，分2次口服。若病情得到控制，維持MMF用量不變，若病情未控制，MMF按每3～5 d遞增0.5 g直至病情被完全控制[14]。

2.2 環(huán)孢素A（Cyclosporin，新山地明） 是一種主要作用T細(xì)胞的選擇性強(qiáng)效免疫抑制劑，被認(rèn)為是非生物制劑系統(tǒng)型治療藥物中效能最高的，其常用劑量為（2.5～5.0）mg/（kg·d）維持量為3 mg/（kg·d）連續(xù)使用優(yōu)于間斷用藥，主要不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、感覺異常、震顫）、胃腸道不適、腎毒性、肝損害、高血壓及尿路刺激癥狀等，故使用時間不宜超過2年。且應(yīng)每月監(jiān)測其血肌酐濃度和血壓[15]。

甲氨蝶呤治療銀屑病不但起效快，而且可靠、方便、安全性高，特別適用于治療中、重度銀屑病[16]。雷公藤為傳統(tǒng)中草藥，常用雷公藤多苷片與某種西藥或中成藥聯(lián)合使用，通過發(fā)揮協(xié)同作用，以提高療效、降低不良反應(yīng)。臨床上較為常用，大家的用藥經(jīng)驗(yàn)很豐富，這里就不再贅述。

3 維甲酸類

3.1 阿維A（Acitretin，方希） 能減少銀屑病患者γ和IL-17水平，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化[17]。是系統(tǒng)治療銀屑病的一線藥，對膿皰型銀屑病療效較高，治療重癥銀屑病的療效高于尋常型銀屑病。不同類型的銀屑病，治療劑量不同，用藥范圍在（0.25～1.00）mg/（kg·d）。不良反應(yīng)主要有唇炎、皮膚干燥、血脂異常、結(jié)膜炎、胃腸刺激等，停藥后可好轉(zhuǎn)，還可導(dǎo)致顱內(nèi)高壓、假性腦瘤等，有潛在的致畸性，育齡期女性、孕婦、哺乳期禁用，停藥2年后方可懷孕，肝損害相對較少[18-20]。

4 免疫調(diào)節(jié)劑

4.1 他克莫司（Tacrolimus，普樂可復(fù)） 屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制活化T細(xì)胞核因子（NFAT），抑制IL-2轉(zhuǎn)錄和T細(xì)胞激活。作為環(huán)孢素的同類物，由于其優(yōu)越的療效和安全性，已經(jīng)取代了環(huán)孢霉素作為大多數(shù)移植患者的一線治療，Mittal等[21]認(rèn)為口服他克莫司是治療重度斑塊型銀屑病的一種安全有效的方法。劑量0.01～0.15 mg/（kg·d），分2次口服。其不良反應(yīng)類似與環(huán)孢素A但對腎毒性、高血壓及骨髓抑制作用不嚴(yán)重。

4.2 來氟米特（Leflunomide，愛諾華） 是雙氫乳清酸酯脫氫酶的競爭性抑制，雙氫乳清酸酯脫氫酶是嘧啶形成的關(guān)鍵酶。其常用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，可以有效的改善關(guān)節(jié)與皮膚癥狀[22]。有報(bào)道其起始劑量為100 mg/d，連續(xù)服用3 d，隨后的日常劑量改為10 mg/d或20 mg/d[23]。報(bào)道稱其不良反應(yīng)主要有：腹瀉、脫發(fā)、高血壓、瘙癢、ALT升高等[22-24]。孕婦及肝功能異常、肝炎及酗酒者禁用。

5 聯(lián)合治療

5.1 阿維A聯(lián)合雷公藤多甙 兩者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，具有療效好、見效快、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。李淑玲[25]使用阿維A膠囊20～30 mg/d分2～3次口服，同時給雷公藤每次2片，3次/d，待病情好轉(zhuǎn)或皮損消失后，阿維A減至10～20 mg/d，雷公藤1～2片/d。鑒于阿維A有潛在致畸作用，患者需在停藥2年后方可生育。報(bào)道稱阿維A聯(lián)合雷公藤主要不良反應(yīng)有血常規(guī)、肝功、腎功異常、高脂血癥、月經(jīng)異常、消化道不適、乏力、脫發(fā)、皮膚黏膜干燥、光敏感及瘙癢加重等[26]。

5.2 甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合阿維A 阿維A和MTX都是臨床上治療銀屑病的常用藥，戶慶芳等[27]應(yīng)用阿維A0.3 mg/（kg·d）、MTX2.5 mg，12 h 1次，每周連服3次，輔以葉酸5 mg/d、維生素E300 mg/d，用藥6周。結(jié)果示：小劑量阿維A與小劑量MTX為主聯(lián)合治療重癥尋常型銀屑病，能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，提高療效，同時由于縮短治療時間，降低了藥物用量。國外也有相關(guān)的報(bào)道[28]。不良反應(yīng)有口唇干燥、脫屑，口腔黏膜干燥及皮膚干燥、瘙癢，血脂升高等。

6 外用藥

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對激素敏感皮膚區(qū)，如面部、褶皺摩擦區(qū)和肛門外生殖器部位治療有較好的療效。因此，吡美莫司和他克莫司局部用藥可作為特殊部位銀屑病的治療[29]。與水楊酸結(jié)合可以提高滲透性，從而提高療效[30]。妊娠期和哺乳期婦女、皮膚感染及服用免疫抑制劑的患者禁止使用。該藥的不良反應(yīng)主要有皮膚燒灼感和皮膚感染，不能與光療聯(lián)用，患者應(yīng)注意防曬。

局部糖皮質(zhì)激素治療重癥銀屑病有一定的療效，但臨床上一般采用聯(lián)合治療，最常見的聯(lián)合治療是與維生素D3衍生物聯(lián)合應(yīng)用，包括骨化三醇、卡泊三醇及他卡西醇等，應(yīng)注意激素外用引起的不良反應(yīng)和維生素D3衍生物的局部刺激性。

7 小結(jié)

綜上所述，銀屑病尤其是重癥銀屑病是一個長期治療和反復(fù)發(fā)作的過程，需長期用藥，長期治療。因此，醫(yī)者應(yīng)重視患者的身心健康，加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，同時定期監(jiān)測患者各項(xiàng)身體指標(biāo)，防止藥物的不良反應(yīng)發(fā)生。近年來，新型生物制劑在治療銀屑病尤其是重癥銀屑病上異軍突起，展現(xiàn)了良好的療效，但也有許多安全隱患。因此，應(yīng)科學(xué)有效地使用新型生物制劑，同時根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)水平和病情嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評估，綜合制定一個切實(shí)可行的治療方案。

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