質(zhì)子泵抑制劑潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

陳 辰，史天陸，吳文信，陳世明

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是一類作用于H+-K+-ATP酶的抑酸藥，用于治療消化道潰瘍、消化道出血、胃食管反流病及與抗菌藥物聯(lián)合根除幽門螺桿菌感染等酸相關(guān)性疾病[1]。目前，常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑及艾普拉唑。PPI因療效確切在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，同時(shí)也潛在一些用藥風(fēng)險(xiǎn)(如感染、骨折及營養(yǎng)缺乏等)[2]?，F(xiàn)對(duì)PPI使用中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜述。

1 PPI與腸道感染

胃酸可以殺滅食物中的病原微生物，PPI抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH升高，導(dǎo)致食物中的細(xì)菌不能被胃酸殺死，增加了腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期使用PPI可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道細(xì)菌感染和炎癥性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其中以艱難梭菌感染(clostridium difcile infection，CDI)最為常見，艱難梭菌一直是引起醫(yī)源性腹瀉的主要病原體[3]。國外一項(xiàng)基于23個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，使用PPI患者的CDI發(fā)生率較未用PPI者顯著升高65%(OR=1.69，95%CI=1.40～1.97，P<0.01)[4]。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于PPI使用與CDI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究結(jié)果顯示，使用PPI患者的CDI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未用PPI者的2倍(OR=1.99，95%CI=1.72～2.31，P<0.01，I2=87%)[5]?？梢姡琍PI的使用可能會(huì)增加CDI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示醫(yī)師在使用PPI時(shí)應(yīng)多關(guān)注其可能致CDI的風(fēng)險(xiǎn)性。

2 PPI與呼吸道感染

近年來研究結(jié)果顯示，PPI的應(yīng)用可增加社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)或醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)的患病風(fēng)險(xiǎn)。國外一項(xiàng)基于23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及8個(gè)觀察性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，PPI的使用可增加肺炎發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.27，95%CI=1.11～1.46，I2=90.5%)[6]。另一項(xiàng)基于26個(gè)研究包含226 769例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，PPI的應(yīng)用使CAP患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5倍(OR=1.49，95%CI=1.16～1.92，I2=99.2%)，在用藥后的前30 d CAP患病風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.10，95%CI=1.39～3.16)，且PPI的治療增加了患者的住院費(fèi)用(OR=1.61，95%CI=1.12～2.31)[7]。Hermos等[8]對(duì)71 985例應(yīng)用PPI的老兵的研究結(jié)果顯示，早期和大劑量應(yīng)用PPI者的CAP患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Herzig等[9]對(duì)1 676例患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PPI的短期應(yīng)用與HAP存在著較大關(guān)系，PPI的使用增加了HAP的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.7，95%CI=1.4～5.4)。盡管多數(shù)研究結(jié)果支持PPI應(yīng)用會(huì)增加CAP、HAP的患病風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究得出不一致的結(jié)果。Filion等[10]基于隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，PPI的應(yīng)用與CAP、HAP的患病風(fēng)險(xiǎn)之間無關(guān)聯(lián)性(aOR=1.05，95%CI=0.89～1.25)。另有研究結(jié)果顯示，PPI的使用與呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)(包括肺炎)之間不存在相關(guān)性[11]。研究結(jié)論不一致可能是由于多種混雜因素(如患者年齡、性別、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病及輔助用藥等)造成的[12]，研究者尚難準(zhǔn)確判斷患者肺炎是由于PPI的應(yīng)用還是混雜因素所致。因此，仍需大樣本、多中心和多因素對(duì)照的病例分析研究進(jìn)一步 論證。

3 PPI與癡呆

癡呆是因腦部傷害或疾病導(dǎo)致的漸進(jìn)性認(rèn)知功能退化，臨床最常見的為阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)。根據(jù)《世界阿爾茨海默癥2015年報(bào)告》，隨著人口老齡化程度加快，到2050年，全球AD患者將達(dá)到約1.3億例。癡呆不但嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，而且造成了全球巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，發(fā)現(xiàn)癡呆的影響因素并提早預(yù)防尤為重要。一項(xiàng)納入3 327例老年患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PPI的患者癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未應(yīng)用者明顯增加(HR=1.38，95%CI=1.04～1.83，P<0.05)，且AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加(HR=1.44，95%CI=1.01～2.06，P<0.05)[13]。一項(xiàng)基于研究分析了PPI的使用與癡呆之間的關(guān)系，基于4個(gè)歐洲觀察性研究，其中3個(gè)研究結(jié)果證實(shí)癡呆與PPI的使用之間呈正相關(guān)，PPI的應(yīng)用會(huì)使癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約1.4倍(95%CI=1.36～1.52，P<0.01)[14]。最近一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PPI的使用可增加癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(aHR=1.22，95%CI=1.05～1.42)[15]。另一項(xiàng)納入3 679例患者的隊(duì)列研究結(jié)果也顯示，PPI的使用可增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.44，95%CI=1.36～1.52，P<0.01)[16]。PPI增加癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與其可導(dǎo)致β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積有關(guān)。Fallahzadeh等[17]研究結(jié)果顯示，PPI可能通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體內(nèi)pH而減少纖維Aβ降解，導(dǎo)致Aβ沉積增加。但德國的一項(xiàng)研究得出了相反的結(jié)論，PPI的使用可降低癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.93，95%CI=0.90～0.97)[18]。近期也有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期使用PPI或更高劑量的PPI不會(huì)增加癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究之間的差異可能與多重測(cè)試和殘留混淆有關(guān)，目前還沒有足夠的證據(jù)表明PPI與癡呆之間存在因果關(guān)系[19]。

4 PPI與骨質(zhì)疏松癥、骨折

PPI的應(yīng)用升高了腸道的pH，使鈣無法從食物中游離出來，影響了鈣離子的吸收，繼而刺激甲狀旁腺素釋放，促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。2010年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布警告，PPI的應(yīng)用可能增加髖骨、腕骨和脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。我國一項(xiàng)關(guān)于PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果顯示，PPI長(zhǎng)期使用可增加髖骨、腕骨和脊骨骨折的危險(xiǎn)性，且長(zhǎng)療程、高劑量使用PPI有更高的骨折風(fēng)險(xiǎn)[20]。臺(tái)灣一項(xiàng)納入10 596例患者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，腦卒中患者使用PPI可增加骨質(zhì)疏松癥、髖部骨折或椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(aHR=1.28，P<0.001)[21]。Paik等[22]納入55 545例女性參與者的前瞻性研究結(jié)果顯示，PPI的使用增加了椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著療程增加，椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)也增加。但有研究結(jié)果顯示，PPI短期使用會(huì)增加髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)(aHR=1.23，95%CI=1.10～1.37)，長(zhǎng)期使用并沒有發(fā)現(xiàn)兩者有關(guān)聯(lián)[23]。近期美國一項(xiàng)納入4 438例參與者(年齡>65歲)的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，老年人群中PPI的使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間無相關(guān)性[24]。目前多數(shù)研究結(jié)果支持PPI的使用與骨折的發(fā)生之間存在相關(guān)性，可能與研究對(duì)象多為老年患者，該群體可能存在其他導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的因素(如年齡)有關(guān)[25]。因此，需進(jìn)行一些剔除其他危險(xiǎn)因素的研究來證實(shí)PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

5 PPI與營養(yǎng)缺乏

5.1 PPI與維生素B12缺乏

食物中維生素B12的吸收需要正常的胃酸環(huán)境，胃酸和胃蛋白酶使食物中的維生素B12解離釋放出來，最后在內(nèi)因子的協(xié)助下在回腸被吸收。研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PPI導(dǎo)致胃酸減少，使維生素B12無法與食物分離，影響了維生素B12的吸收[26]。維生素B12缺乏可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血、認(rèn)知障礙和癡呆等不良反應(yīng)[27]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，使用PPI>2年的患者，其維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。但一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用PPI的患者維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)未增加[29]。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，使用PPI 12個(gè)月并沒有導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床顯著的維生素B12缺乏癥狀[30]。造成以上結(jié)論不一致的原因可能是，PPI導(dǎo)致胃酸水平降低只是影響了食物中與蛋白結(jié)合的維生素B12的吸收，不會(huì)影響到未與蛋白結(jié)合的維生素B12的吸收。

5.2 PPI與低鎂血癥

低鎂血癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥(如神志不清、心律失常、手足抽搐甚至癲癇發(fā)作等)。Park等[31]納入115 455例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，使用PPI的患者發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于未使用PPI者(OR=1.775，95%CI=1.077～2.924)。近期一項(xiàng)對(duì)于血液透析患者使用PPI與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究結(jié)果顯示，血液透析患者使用PPI會(huì)顯著增加低鎂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.70，95%CI=1.38～5.27，P<0.01)，且會(huì)升高心血管死亡率及全因死亡率[32]。Lazzerini等[33]的回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于使用PPI的心律失?；颊?，PPI可能通過降低血清鎂離子水平，增加尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議醫(yī)師在用藥前先評(píng)估患者是否合并其他疾病或狀態(tài)，尤其是心律失常或血液透析等，且在用藥期間密切監(jiān)測(cè)患者血清鎂離子水平。

5.3 PPI與鐵缺乏

正常的胃酸環(huán)境可促進(jìn)鐵離子從食物中分離，并促使高鐵離子還原為亞鐵形式，促進(jìn)鐵離子在小腸的吸收。長(zhǎng)期使用PPI可影響鐵的吸收，導(dǎo)致體內(nèi)鐵缺乏，嚴(yán)重者可引起缺鐵性貧血[34]。國外一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI(>1年)患者的平均血紅蛋白和血細(xì)胞比容水平顯著降低(P<0.01)，調(diào)整混雜因素后PPI組患者的優(yōu)勢(shì)比為5.03(95%CI=1.71～14.78，P<0.01)，結(jié)論為長(zhǎng)期應(yīng)用PPI可導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生[35]。有病例報(bào)道，1例52歲男性患者，服用奧美拉唑25年，后患有缺鐵性貧血，對(duì)該患者進(jìn)行檢查，未發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致缺鐵的其他原因，提示缺鐵性貧血可能與長(zhǎng)期服用PPI有關(guān)[36]。但近期一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，服用PPI 12個(gè)月未導(dǎo)致血清鐵離子的顯著缺乏[30]。

6 小結(jié)

由此可見，PPI的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)較多，長(zhǎng)療程、大劑量和老年患者使用時(shí)尤為明顯[37]。但一些用藥風(fēng)險(xiǎn)(如AD、維生素B12缺乏等)尚存在爭(zhēng)議，可能是由于多數(shù)研究為回顧性病例對(duì)照、樣本量較小及混雜因素較多等，因此，需要多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步論證。近年來，PPI的不合理應(yīng)用廣泛存在，可能是導(dǎo)致其用藥風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。全世界每年應(yīng)用PPI所消耗的費(fèi)用約70億英鎊，其中不符合臨床應(yīng)用指征的費(fèi)用高達(dá)70%[38]。在我國，PPI的用藥頻度從2004年的24.2萬增至2013年的251萬，增長(zhǎng)了10.4倍，其中增長(zhǎng)最快的是注射用PPI(15.7倍)[39]。Skalli等[40]對(duì)一家醫(yī)院3年處方的調(diào)查結(jié)果顯示，701張PPI處方涉及的問題包括無指征用藥(占24.4%)、藥物間存在相互作用(占22.4%)及給藥途徑不當(dāng)(張19.8%)等。李春彥等[41]對(duì)3 005例住院患者PPI的應(yīng)用進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥所占比例為77.67%，其中43.19%為無指征用藥。建議醫(yī)師在用藥前，應(yīng)明確用藥指征，評(píng)估患者的基礎(chǔ)狀況，優(yōu)化給藥方案，在不影響療效的前提下，盡可能選擇小劑量、短療程；如病情需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測(cè)，尤其是長(zhǎng)療程患者、老年患者及高?；颊?如心律失常、肝硬化等)。同時(shí)，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)PPI的專項(xiàng)管理，定期對(duì)PPI處方的合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，有條件的醫(yī)院最好能做到臨床藥師前置處方審核，使PPI的臨床應(yīng)用更合理。