氯胺酮快速抗抑郁作用及機制＊

張凱，王國強，趙敏

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心，無錫市214151；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市200030）

抑郁癥（Major depression disorder, MDD）是一種以情緒低落為主要臨床表現(xiàn)的常見精神疾病，造成患者社會功能喪失和生活質(zhì)量下降，常導(dǎo)致患者并發(fā)其他軀體疾病甚至死亡。抑郁癥終生患病率1.5%到19.0%，12個月的患病率從0.8%到5.8%，慢性疾病患者12個月的抑郁癥患病率為9.3-23.0%[1,2]。世界衛(wèi)生組織將抑郁癥列為全球第四大致殘疾病，并預(yù)計到2020年，抑郁癥將成為第二大致殘疾病[3]。

藥物治療仍然是抑郁癥治療的首要選擇?？挂钟羲幬锝?jīng)過近50年的發(fā)展，已有很大進(jìn)步。美國國立衛(wèi)生研究院STAR*D研究結(jié)果表明，抗抑郁藥能夠有效控制抑郁癥癥狀，并減少抑郁癥復(fù)發(fā)率[4]。然而，五羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI）類為代表的經(jīng)典抗抑郁藥物在抑郁癥治療過程中仍然存在著一些不足。首先是較低的治療有效率。有研究表明，初次使用抗抑郁藥物治療的患者，足量足療程治療后，只有33%患者治療有效[5,6]。其次是延遲效應(yīng)。現(xiàn)有抗抑郁藥服用后，在抗抑郁藥顯效之前有很長的延遲期，數(shù)周到數(shù)月不等[7]。這種延遲效應(yīng)給抑郁癥的治療帶來諸多不利。Isacsson等研究認(rèn)為，延遲效應(yīng)增加了患者自殺風(fēng)險[8]。也有文獻(xiàn)報道，延遲效應(yīng)會降低患者治療依從性，患者服用藥物幾天后，情緒改善不明顯，但抗抑郁藥物的胃腸道及心血管不良反應(yīng)出現(xiàn)，患者對于藥物治療信心下降，依從性降低，影響治療的總體療效[9]。因此，迫切需要開發(fā)新的抗抑郁治療藥物，能夠迅速、有效且持續(xù)地改善患者情緒癥狀，促進(jìn)其社會功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。

氯胺酮是一種臨床上常用的麻醉藥，在小兒麻醉中應(yīng)用尤其廣泛[10]。2000年開始有研究發(fā)現(xiàn)，其具有非常迅速的抗抑郁作用[11]，有學(xué)者認(rèn)為“氯胺酮是近半個世紀(jì)抑郁癥研究最重要的發(fā)現(xiàn)”[12]。本文將簡要回顧氯胺酮及其異構(gòu)體S-氯胺酮、R-氯胺酮快速抗抑郁作用及其機制研究結(jié)果。

1 氯胺酮抗抑郁作用

2000年，第一篇氯胺酮抗抑郁研究文章發(fā)表[11]。Berman等研究者發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者注射0.5 mg/kg氯胺酮240分鐘后，患者漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）評分下降明顯，而且氯胺酮抗抑郁作用可以持續(xù)3天。此后，一個更大樣本（n=18）難治性抑郁癥研究結(jié)果再次驗證了氯胺酮的抗抑郁作用[13]。氯胺酮在2小時內(nèi)改善了主要的抑郁癥狀，71%和29%患者分別在1天內(nèi)達(dá)到了有效和緩解標(biāo)準(zhǔn)。但隨著時間的推移，氯胺酮抗抑郁功效逐漸減弱。在氯胺酮注射1周后隨訪，只有35%患者達(dá)到治療有效標(biāo)準(zhǔn)。

除與安慰劑比較外，氯胺酮與其他藥物相比同樣有突出的抗抑郁作用。在一項臨床隨機、雙盲研究中，Murrough等使用靜脈注射咪達(dá)唑侖作為對照，評價氯胺酮靜脈注射的抗抑郁作用[14]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮注射24小時后達(dá)到最大的抗抑郁療效，氯胺酮和咪達(dá)唑侖有效率分別為64%和28%。

由于此前的研究都是氯胺酮急性注射抗抑郁作用，慢性重復(fù)氯胺酮注射維持其抗抑郁療效的研究逐漸出現(xiàn)。aan het Rot等首次研究了慢性注射氯胺酮治療難治性抑郁癥(Treatment resistant depression, TRD)的安全性和有效性[15]，接下來Murrough等進(jìn)行了一項更大樣本的臨床研究試驗[16]。24名未經(jīng)藥物治療的抑郁癥患者在12天的時間內(nèi)接受每周3次氯胺酮注射治療，在他們最后一次注射后83天內(nèi)隨訪抑郁癥狀變化情況。結(jié)果顯示，氯胺酮反復(fù)注射治療12天后，抗抑郁有效率為70.8%。隨訪結(jié)果表明，抑郁癥狀平均復(fù)發(fā)時間為18天，但仍有30%患者癥狀持續(xù)緩解。牛津大學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，每周3次，最多6次注射0.5mg/kg氯胺酮，28例難治性抑郁癥患者中，8例有效，4例緩解，癥狀復(fù)發(fā)時間由單次注射的7天變?yōu)?0天，而且慢性氯胺酮注射沒有引起患者認(rèn)知功能損害[17]。以上結(jié)果表明，慢性反復(fù)注射氯胺酮可延長其抗抑郁作用時間，而且長期注射并沒有出現(xiàn)認(rèn)知功能損害等不良反應(yīng)。

除了靜脈注射，氯胺酮其他給藥途徑抗抑郁作用也有相關(guān)研究。2010年的一項研究中，抑郁癥住院患者每天口服0.5mg/kg氯胺酮，并持續(xù)28天。有8例患者完成最后的研究。結(jié)果表明，口服氯胺酮同樣有很好的抗抑郁和抗焦慮作用，而且副作用也很微弱，包括腹瀉、失眠和靜坐不能[18]。另一項研究結(jié)果同樣認(rèn)為口服氯胺酮有持續(xù)的抗抑郁作用，且有減少自棄意念的作用[19]。相比于口服，舌下給藥生物利用度可提高30%，因此也有研究探討舌下給氯胺酮抗抑郁療效及不良反應(yīng)。Lara等的研究中，27例抑郁癥患者舌下給氯胺酮，經(jīng)過7天的治療，有20例患者有效。舌下含服氯胺酮最常見不良反應(yīng)為短暫的頭暈，無解離癥狀等不良反應(yīng)[20]。其他給藥途徑，如肌肉注射[21-24]、鼻內(nèi)給氯胺酮[25,26]同樣有很好的抗抑郁作用，但鼻內(nèi)給藥常常出現(xiàn)血液動力學(xué)、解離癥狀等不良反應(yīng)，肌肉注射容易出現(xiàn)易怒、頭痛、噩夢和解離癥狀等不良反應(yīng)。

2 氯胺酮抗抑郁機制

氯胺酮抗抑郁確切機制目前仍尚未明確。由于氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為氯胺酮抗抑郁與其對谷氨酸門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受體拮抗有關(guān)[27]。Maeng等在同一個研究發(fā)現(xiàn)，不僅氯胺酮具有抗抑郁作用，其他的NMDA受體拮抗劑，如MK-801、Ro25-6981也同樣具有抗抑郁作用，但有一些NMDA受體拮抗劑，如美金剛，并沒有抗抑郁作用[28]，因此這一觀點受到質(zhì)疑。另有觀點認(rèn)為，氯胺酮抗抑郁與其激活谷氨酸α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA）受體有關(guān)[29]。當(dāng)提前使用AMPA受體拮抗劑NBQX降低海馬AMPA受體GluR1蛋白表達(dá)后，氯胺酮抗抑郁作用減弱。

突觸可塑性降低在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要作用。研究證實，突觸可塑性的主要表達(dá)機制是突觸AMPA受體數(shù)量、磷酸化狀態(tài)以及/或亞單位組成的變化，而NMDA受體在突觸可塑性的形成中主要起觸發(fā)作用。因此也有觀點認(rèn)為，氯胺酮是通過對NMDA受體抑制，激活A(yù)MPA受體而發(fā)揮抗抑郁作用。為了驗證這一觀點，Tizabi等利用氯胺酮治療Wistar–Kyoto抑郁大鼠，之后比較其海馬區(qū)AMPA受體和NMDA受體密度[30]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連續(xù)10天慢性注射氯胺酮（0.5mg/kg）升高了大鼠海馬區(qū)AMPA/NMDA受體密度比，說明慢性使用氯胺酮的抗抑郁作用與抑制NMDA受體、激活A(yù)MPA受體機制有關(guān)。除了上游的NMDA受體、AMPA受體以外，綜合以往機制研究結(jié)果，以下幾個分子蛋白在氯胺酮抗抑郁過程中發(fā)揮了極其重要的作用。

2.1 BDNF

BDNF是大腦中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它通過激活原肌球蛋白相關(guān)激酶B（Trk-B）受體，進(jìn)而刺激神經(jīng)生長、存活和可塑性。Autry等的研究表明，氯胺酮注射后激活小鼠海馬椎體神經(jīng)元樹突棘中BDNF的翻譯，從而發(fā)揮抗抑郁作用[31]。該研究中使用小鼠強迫游泳不動時間作為衡量其抑郁情緒的指標(biāo)。當(dāng)使用BDNF基因敲除小鼠和野生型小鼠進(jìn)行強迫游泳測試時，腹腔內(nèi)注射3.0mg/kg氯胺酮對BDNF敲除小鼠的不動時間沒有明顯影響，而野生型小鼠不動時間明顯減少。而且當(dāng)C57BL/6成年雄性小鼠使用茴香霉素（Anisomycin）抑制BDNF蛋白翻譯，氯胺酮抗抑郁的作用也沒有被觀察到。另一組C57BL/6成年雄性小鼠氯胺酮注射前，使用RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄抑制劑抑制BDNF轉(zhuǎn)錄，仍然可以觀察到氯胺酮抗抑郁作用。以上結(jié)果表明，相較于轉(zhuǎn)錄，BDNF蛋白翻譯才是氯胺酮的快速抗抑郁作用必經(jīng)途徑。

2.2 mTOR

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶(phosphatidylinositol kinaserelated kinase, PIKK)蛋白質(zhì)家族成員。mTOR參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程，在細(xì)胞生長和凋亡中發(fā)揮極為重要的作用。Hay等使用習(xí)得性無助抑郁模型，首次報道注射氯胺酮可以上調(diào)mTOR表達(dá)[32]。隨后，更多的研究者進(jìn)行了氯胺酮與mTOR相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮注射后1小時內(nèi)，氯胺酮上調(diào)mTOR磷酸化，并激活其他下游轉(zhuǎn)錄相關(guān)分子[33]。當(dāng)實驗動物預(yù)先使用雷帕霉素（mTOR拮抗劑）處理后，這些分子和細(xì)胞的作用消失，氯胺酮注射后未觀察到抗抑郁作用。而且氯胺酮與mTOR之間作用與其注射劑量息息相關(guān)，呈現(xiàn)反“U”效應(yīng)關(guān)系?？傊?，以上結(jié)果說明，氯胺酮注射后通過激活mTOR及其下游轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 GSK-3

糖原合成酶激酶3（GSK-3）是一種在進(jìn)化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，普遍存在于哺乳動物真核細(xì)胞中，作用于眾多信號蛋白結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、存活和凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮注射可以抑制小鼠腦內(nèi)GSK-3表達(dá)。Beurel等指出，氯胺酮通過增加GSK-3磷酸化，抑制GSK-3表達(dá)而起到抗抑郁作用[34]。因此，當(dāng)使用GSK-3基因變異鼠制作抑郁模型時，GSK-3磷酸化受到抑制，氯胺酮注射并不產(chǎn)生抗抑郁作用。Liu等的研究發(fā)現(xiàn)，給予抗抑郁閾下劑量的氯胺酮注射，聯(lián)用鋰鹽注射（GSK-3抑制劑），或聯(lián)用GSK-3β抑制劑注射，同樣可以達(dá)到抗抑郁效果[35]。研究者進(jìn)一步指出，氯胺酮聯(lián)用GSK-3抑制劑激活mTOR信號通路，增加突觸棘密度和直徑，增加前額葉皮層興奮性突觸后電流，使得這種抗抑郁作用可以持續(xù)1周時間。以上結(jié)果表明，GSK-3在氯胺酮抗抑郁作用中起到很重要作用，而且氯胺酮是通過抑制GSK-3而起到抗抑郁作用的。不過，也有研究者持相反的觀點。Müller等探索在海馬突觸中，氯胺酮注射是否引起GSK-3b大規(guī)模磷酸化[36]。結(jié)果顯示，氯胺酮注射2小時后，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)GSK-3b磷酸化。Ma等通過慢性社會失敗應(yīng)激制作抑郁模型，并分別使用氯胺酮和GSK-3抑制劑SB216763注射治療[37]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮有抗抑郁作用，而SB216763并沒有抗抑郁作用。

3 R-氯胺酮和S-氯胺酮

氯胺酮是一種外消旋混合物，由R-氯胺酮和S-氯胺酮1:1比例組成。作為NMDA受體拮抗劑，R-氯胺酮（Ki=1340 nM）和S-氯胺酮（Ki=465 nM）對NMDA受體有不同的親和性，S-氯胺酮有更強的NMDA受體結(jié)合力。有研究認(rèn)為，R-氯胺酮和S-氯胺酮都具有抗抑郁作用。Shirayama等使用R-氯胺酮腦內(nèi)注射治療習(xí)得性無助（Learned helplessness, LH）抑郁模型大鼠[38]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層下側(cè)部、海馬CA3和齒狀回部注射R-氯胺酮后，大鼠抑郁癥狀改善，但R-氯胺酮注射到其他腦區(qū)，如前額葉邊緣部、伏隔核、杏仁基底核和中央核部，大鼠抑郁癥狀無改善。在另一項研究中，研究者比較了NMDA部分受體激動劑Rapastinel和R-氯胺酮抗抑郁作用，結(jié)果顯示，Rapastinel和R-氯胺酮都可以增加強迫游泳、懸尾實驗小鼠不動時間，但在糖水偏好實驗中，R-氯胺酮治療效果持續(xù)時間更長[39]。

Paul等研究比較了S-氯胺酮和氯胺酮抗抑郁作用。該項研究納入了70例難治性抑郁癥患者，分別使用氯胺酮和S-氯胺酮進(jìn)行治療，并在治療前、治療后1天、3天及6天進(jìn)行HAMD和BDI評估。結(jié)果表明，S-氯胺酮和氯胺酮具有同樣效果的抗抑郁作用[40]。此外，還有兩項臨床個案報道認(rèn)為S-氯胺酮具有很好的抗抑郁作用[41,42]，其中Paslakis等報道4例抑郁癥患者在接受傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療的同時，聯(lián)合口服1.25mg/kg的S-氯胺酮治療，其中2例患者癥狀改善迅速，而且癥狀沒有復(fù)發(fā)。值得注意的是，在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)另外2例患者S-氯胺酮服用后出現(xiàn)軀體不適癥狀。ECT治療的抑郁癥患者，當(dāng)使用S-氯胺酮聯(lián)合丙泊酚作為麻醉劑與單用丙泊酚比較，患者癥狀改善無明顯差異，且S-氯胺酮使用后，患者出現(xiàn)定向障礙和靜坐不能等不良反應(yīng)[43]。

R-氯胺酮和S-氯胺酮對谷氨酸NMDA受體親和力不同，因此有觀點認(rèn)為二者抗抑郁作用也不盡相同。Zhang等的研究曾經(jīng)直接比較R-氯胺酮和S-氯胺酮抗抑郁作用[44]。首先使用慢性社會失敗應(yīng)激（Chronic social defeat stress, CSDS）制作抑郁癥模型，之后進(jìn)行R-氯胺酮或S-氯胺酮注射治療。注射24小時后，無論是R-氯胺酮，還是S-氯胺酮，都可以降低強迫游泳、懸尾不動時間。但當(dāng)研究者在注射7天之后再次進(jìn)行強迫游泳和懸尾實驗，發(fā)現(xiàn)僅僅只有R-氯胺酮注射組不動時間低于生理鹽水注射組。這一結(jié)果表明，R-氯胺酮抗抑郁效果持續(xù)時間長于S-氯胺酮。

除了R-氯胺酮和S-氯胺酮療效之間的比較，也有研究從臨床和基礎(chǔ)多個角度比較了二者治療后的不良反應(yīng)。Pfenninger等招募24例健康對照者，分別給予三次R-氯胺酮和S-氯胺酮注射，之后進(jìn)行認(rèn)知功能檢測，結(jié)果表明，S-氯胺酮三次注射后出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，而R-氯胺酮沒有認(rèn)知功能損害副作用[45]。Yang等在動物模型上也有類似發(fā)現(xiàn)[46]。當(dāng)每周注射1次，連續(xù)8周的注射后，S-氯胺酮組小鼠前額葉出現(xiàn)免疫蛋白表達(dá)下降，這一部位的免疫蛋白表達(dá)下降與精神癥狀等密切相關(guān)，說明連續(xù)S-氯胺酮注射可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)，而R-氯胺酮無此類不良反應(yīng)。

R-氯胺酮和S-氯胺酮抗抑郁機制可能也不相同。前文中有研究認(rèn)為氯胺酮可能經(jīng)mTOR通路和ERK通路而發(fā)揮抗抑郁作用。因此，有研究者分別使用mTOR通路和ERK通路阻滯劑（AZD8055和SL327），在R-氯胺酮和S-氯胺酮治療前提前干預(yù)，驗證是否會影響其抗抑郁作用[47]。結(jié)果表明，mTOR通路在S-氯胺酮抗抑郁作用中有很重要作用，而R-氯胺酮抗抑郁作用與mTOR通路無關(guān)，與ERK通路有關(guān)。

2016年Zanos等發(fā)表在Nature上的文章，使研究者對氯胺酮抗抑郁有了新的認(rèn)識。氯胺酮使用后，主要代謝產(chǎn)物為去甲氯胺酮（norketamine）、羥基氯胺酮（hydroxyketamines）、脫氫去甲氯胺酮（dehydronorketamine）和羥基去甲氯胺酮（hydroxynorketamines，HNK）等，其中小鼠外周血及腦中、患者外周血中發(fā)現(xiàn)最多的(2S,6S;2R,6R)-HNK[48]。Zanos等 發(fā) 現(xiàn) (2R,6R)-HNK 無論是在動物行為學(xué)、電生理、腦電及細(xì)胞學(xué)研究中都表現(xiàn)出了很好的抗抑郁作用，而且其抗抑郁作用不依賴于NMDA受體抑制作用，而是通過激活A(yù)MPA受體產(chǎn)生。但Yang等對R-氯胺酮和(2R,6R)-HNK抗抑郁作用進(jìn)行了直接的比較，利用動物模型研究發(fā)現(xiàn)，R-氯胺酮抗抑郁作用優(yōu)于(2R,6R)-HNK[49]。

4 總結(jié)與展望

無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究結(jié)果都表明，氯胺酮具有快速抗抑郁作用。隨著研究的深入，有研究者發(fā)現(xiàn)R-氯胺酮在抑郁癥動物模型中比S-氯胺酮具有更強和更持久的抗抑郁作用。而且與S-氯胺酮相比，R-氯胺酮無明顯精神類藥物的副作用和濫用潛力，臨床應(yīng)用價值更高。但可惜的是，目前沒有R-氯胺酮臨床研究結(jié)果相關(guān)報道。因此，將來的研究中可以探索R-氯胺酮快速抗抑郁的臨床應(yīng)用價值，并探索R-氯胺酮快速、持久抗抑郁的治療模式。氯胺酮在抑郁癥治療方面的作用為氯胺酮的臨床研究開辟了新的領(lǐng)域，其作用靶點的研究亦為抗抑郁藥物的開發(fā)提供了新的研究方向。通過R-氯胺酮這一工具藥，研究谷氨酸類受體等在抑郁癥中的作用，可為明確抑郁癥的具體發(fā)病機理，尋找快速有效的抗抑郁藥物提供有力幫助。

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