阿爾茨海默病及其他癡呆診斷與治療臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

李彬寅 徐瑋 鄧鈺蕾 馬建芳 王剛 湯薈冬 丁健青 程琦 陳生弟

阿爾茨海默?。ˋD）是一種以影響認(rèn)知功能為主的神經(jīng)變性病，嚴(yán)重影響老年人認(rèn)知功能和生活能力，同時(shí)加重家屬和社會(huì)護(hù)理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，我國(guó)上海市郊區(qū)60歲以上和城區(qū)55歲以上人群認(rèn)知功能障礙患病率分別為7%和8.38%［1］。隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)截至2030年，我國(guó)將有超過(guò)10×106例阿爾茨海默病患者。由于缺乏有效治療方法，阿爾茨海默病成為導(dǎo)致老年人最終功能缺失的重要病因，也成為老齡化社會(huì)面臨的重要難題。因此，早期診斷、及時(shí)治療和有效預(yù)防成為以神經(jīng)科為主的多學(xué)科學(xué)者的重要研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，各國(guó)在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)和生物學(xué)標(biāo)志物等方面取得重要研究進(jìn)展，但臨床實(shí)踐中仍存在諸多困惑。同樣重要的是，由于認(rèn)知功能與文化背景和受教育程度密切相關(guān)，不能簡(jiǎn)單地借鑒各國(guó)臨床研究經(jīng)驗(yàn)用于我國(guó)受教育程度較低的患者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于阿爾茨海默病的診斷與治療研究，圍繞臨床實(shí)際問(wèn)題并基于我國(guó)基本國(guó)情，在國(guó)家自然科學(xué)基金的資助下開(kāi)展包括發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素篩查、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、影像學(xué)和生物學(xué)標(biāo)志物、早期干預(yù)等研究。本文擬就我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃（以下簡(jiǎn)稱“十二五”）時(shí)期，我們研究團(tuán)隊(duì)取得的成果進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

一、發(fā)病機(jī)制研究

阿爾茨海默病的發(fā)病受遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用。部分阿爾茨海默病患者的相關(guān)基因突變對(duì)疾病基本發(fā)病過(guò)程發(fā)揮重要作用。因此，探討阿爾茨海默病致病基因突變特性和功能有助于深入了解疾病發(fā)病規(guī)律和機(jī)制。同時(shí)，作為阿爾茨海默病最重要的病理學(xué)標(biāo)志物，β?淀粉樣蛋白（Aβ）的神經(jīng)毒性作用越來(lái)越受到重視，多種信號(hào)傳導(dǎo)通路參與這一病理生理學(xué)過(guò)程。

1.分子遺傳學(xué)機(jī)制 我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)不同遺傳背景的患病人群進(jìn)行遺傳信息篩查，其中330例是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科記憶障礙門(mén)診病例，82例是澳大利亞腦庫(kù)（Australian Brain Bank Network）病 例［2］。Sigma?1 受 體 基 因（SIGMAR1）和載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因是散發(fā)性阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)基因。我們研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注這兩種基因多態(tài)性對(duì)疾病進(jìn)展的影響，根據(jù)臨床資料、基因檢測(cè)和病理學(xué)結(jié)果，ApoEε4等位基因與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和認(rèn)知功能下降相關(guān)，且與SIGMAR1rs1800866基因多態(tài)性（c.5A＞C）的2P等位基因存在相互作用；即使在非ApoEε4等位基因攜帶者中，SIGMAR1 2P等位基因亦可以顯著影響認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，提示SIGMAR1 2P等位基因是除ApoEε4等位基因外的另一種重要疾病進(jìn)展相關(guān)基因［2］。

2.β?淀粉樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)損傷機(jī)制 Aβ是阿爾茨海默病最重要的病理學(xué)標(biāo)志物。神經(jīng)元Aβ沉積可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，但具體機(jī)制尚未闡明。既往研究顯示，早期阿爾茨海默病神經(jīng)元核內(nèi)體/溶酶體途徑存在功能障礙［3］。我們研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，全長(zhǎng)β?淀粉樣前體蛋白（APP）及其羧基末端（C末端）片段可以通過(guò)激活Rab5蛋白而間接導(dǎo)致核內(nèi)體和（或）溶酶體體積增大，干擾軸突逆向運(yùn)輸和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；亦可以通過(guò)該通路導(dǎo)致APP基因突變的Ts65Dn小鼠前腦膽堿能神經(jīng)元萎縮［4］。N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）功能障礙是阿爾茨海默病神經(jīng)損傷的另一種重要生物學(xué)標(biāo)志物。有研究顯示，糖原合成酶激酶?3（GSK?3）在阿爾茨海默病發(fā)病過(guò)程中具有多種功能。我們研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GSK?3水平下降可以顯著減少大腦皮質(zhì)神經(jīng)元NMDAR介導(dǎo)的離子和突觸電流；Aβ可以增強(qiáng)GSK?3活性，通過(guò)調(diào)節(jié)Rab5蛋白以介導(dǎo)NMDAR內(nèi)化，從而減弱GSK?3抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用；在Aβ沉積的神經(jīng)元中，GSK?3抑制劑失去保護(hù)NMDAR介導(dǎo)的興奮性毒性作用［5］。上述研究結(jié)果部分揭示Aβ相關(guān)神經(jīng)損傷的生物化學(xué)通路，為阿爾茨海默病治療靶點(diǎn)的選擇提供理論依據(jù)。

二、流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素篩查

除遺傳學(xué)機(jī)制外，文化背景和環(huán)境因素對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)生與發(fā)展亦尤為重要。自2012年起，我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)上海市城區(qū)和郊區(qū)多個(gè)社區(qū)進(jìn)行癡呆及其危險(xiǎn)因素篩查和隨訪，并據(jù)此建立人群隊(duì)列，共完成3176名55歲以上上海市居民的篩查，結(jié)果顯示，上海市城區(qū)居民認(rèn)知功能障礙整體患病率為8.38%，男性略高于女性，分別為9.21%和7.93%；認(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素包括遺傳因素（ApoE基因）、社會(huì)因素（受教育程度、婚姻狀況、生育次數(shù)、家庭結(jié)構(gòu)）、生理因素（年齡、高血糖、肥胖）和生活方式（體育鍛煉、飲食、慢性?。?］。我們研究團(tuán)隊(duì)同期對(duì)223名健康老年人進(jìn)行為期2年的認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能減退發(fā)生率為33.6%，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為11.2%；進(jìn)一步比對(duì)并疊加橫斷面研究和隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，低受教育程度、高體重指數(shù)（BMI）和糖尿病是認(rèn)知功能減退的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素［6］。2013年，我們研究團(tuán)隊(duì)完成上海市郊區(qū)（青浦區(qū)）2809名居民的認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙整體患病率為7%；低體重指數(shù)（OR=2.470，95%CI：1.460 ～ 5.230；P＜ 0.001）、高 腰 圍（OR=1.420，95%CI：1.100～2.670；P＜0.001）和高臀圍（OR=1.680，95%CI：1.050～2.840；P＜ 0.001）是認(rèn)知功能障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素，提示過(guò)度消瘦和中央型肥胖均不利于認(rèn)知功能康復(fù)［7］。2014年，我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)上海市另一郊區(qū)（松江區(qū)）1472名60歲以上居民進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，結(jié)果顯示，癡呆整體發(fā)病率為5.37%、阿爾茨海默病為3.60%、血管性癡呆（VaD）為1.43%［6］；血漿C?反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，并與血糖和甘油三酯（TG）存在協(xié)同作用，進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，提示血糖與早期阿爾茨海默病存在關(guān)聯(lián)性［8］；輕度認(rèn)知損害（MCI）合并糖尿病患者簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT）和Stroop色詞測(cè)驗(yàn)（SCWT）之執(zhí)行功能評(píng)分均較低，且餐后2小時(shí)血糖和C?反應(yīng)蛋白與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)皮下注射胰島素和口服降糖藥的患者AVLT評(píng)分優(yōu)于單純注射胰島素或口服降糖藥的患者，單純服用降糖藥的患者中服用二甲雙胍者的記憶功能優(yōu)于服用磺脲類藥物者［9］。

我們研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)阿爾茨海默病照料者負(fù)擔(dān)和相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，照料者負(fù)擔(dān)主要包括心理、體力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤以心理負(fù)擔(dān)顯著，直接決定主觀上的照料者負(fù)擔(dān)；目前較為公認(rèn)的干預(yù)措施是多元化干預(yù)模式，包括輔導(dǎo)教育、心理支持教育、暫時(shí)性醫(yī)療護(hù)理支持等［10］。

三、臨床評(píng)估和生物學(xué)標(biāo)志物

遺傳因素和環(huán)境因素在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用研究提高臨床醫(yī)師對(duì)疾病發(fā)生與發(fā)展規(guī)律的認(rèn)識(shí)。Aβ及其相關(guān)神經(jīng)損傷機(jī)制研究為阿爾茨海默病提供潛在的治療靶點(diǎn)和新的治療途徑。為提高早期診斷準(zhǔn)確性，我們研究團(tuán)隊(duì)分別探討神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表中文版、生物學(xué)標(biāo)志物、多模態(tài)影像學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)等特征性指標(biāo)。

阿爾茨海默病的臨床神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表大多為國(guó)外學(xué)者或研究機(jī)構(gòu)制定，中文版簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（CMMSE）是較早普遍用于我國(guó)認(rèn)知功能篩查的量表。2011年，我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)上海市郊區(qū)（青浦區(qū)華新鎮(zhèn)和徐涇鎮(zhèn)）2809名60歲以上老年人群進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，其結(jié)果顯示，僅6.2%達(dá)初中及以上受教育程度；根據(jù)MMSE評(píng)分＜24分定義為癡呆，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)35.6%；根據(jù)受教育程度確定劃界分，文盲MMSE評(píng)分＜18分、小學(xué)＜21分、初中及以上＜25分，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為7%［11］。2014年，我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)中文版改良Addenbrooke認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表（ACER）診斷輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病的信度和效度進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，中文版ACER量表具有良好信度和內(nèi)部一致性（Cronbach α系數(shù)0.859）；在診斷遺忘型輕度認(rèn)知損害（aMCI）方面，中文版ACER量表（＜86分定義為遺忘型輕度認(rèn)知損害）較CMMSE量表有更佳的敏感性，受試者工作特征（ROC）曲線顯示的曲線下面積（AUC）大于CMMSE量表（0.836對(duì)0.751）［12］。

除經(jīng)典Aβ等生物學(xué)標(biāo)志物外，阿爾茨海默病患者還存在血漿蛋白質(zhì)代謝組學(xué)異常。我們研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)6種蛋白標(biāo)志物組合（花生四烯酸、N，N?二甲基甘氨酸、胸腺嘧啶、谷氨酰胺、谷氨酸、胞嘧啶核苷）可用于鑒別阿爾茨海默病患者與正常人群，5種蛋白標(biāo)志物組合（胸腺嘧啶、花生四烯酸、2?氨基已二酸、N，N?二甲基甘氨酸、5，8?十四碳二烯酸）可用于鑒別遺忘型輕度認(rèn)知損害與正常人群，該項(xiàng)研究為臨床早期診斷與鑒別診斷阿爾茨海默病提供重要信息，亦提示脂肪酸代謝、單碳產(chǎn)物代謝、氨基酸代謝和核苷酸代謝均參與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制［13］。

此外，擴(kuò)散張量成像（DTI）對(duì)臨床早期診斷阿爾茨海默病有重要提示作用。我們研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變主要以長(zhǎng)纖維連接減弱為主，但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦圆⑽锤淖儯?4］。進(jìn)一步分析阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能與腦電信號(hào)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害和早期阿爾茨海默病患者工作記憶障礙主要發(fā)生于信息提取期，與額葉內(nèi)側(cè)腦電活動(dòng)有關(guān)，是早期記憶障礙的重要指標(biāo)之一［15］。

四、非藥物干預(yù)措施

非藥物治療是阿爾茨海默病早期干預(yù)的重要措施。基于現(xiàn)有的輕度認(rèn)知損害和早期阿爾茨海默病隊(duì)列研究，我們研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展長(zhǎng)期前瞻性臨床干預(yù)試驗(yàn)。自2013年起，我們研究團(tuán)隊(duì)分別在上海市浦東新區(qū)某社會(huì)福利院［16］、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科記憶障礙門(mén)診和上海市黃浦區(qū)五里橋社區(qū)等（部分?jǐn)?shù)據(jù)尚未發(fā)表）對(duì)不同程度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助下認(rèn)知功能訓(xùn)練，結(jié)果顯示，認(rèn)知功能訓(xùn)練具有延緩部分認(rèn)知功能減退的作用，如視空間能力等，提示輕度認(rèn)知損害或癡呆早期即應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練［16］。

我們研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，合理、有效的認(rèn)知功能訓(xùn)練應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體認(rèn)知水平自動(dòng)調(diào)整難度，并盡可能多地包含認(rèn)知域，其中，記憶力、注意力和視空間能力是最易干預(yù)的認(rèn)知域［17?18］。目前，我們研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立數(shù)百例早期認(rèn)知功能障礙患者隊(duì)列，對(duì)其進(jìn)行早期認(rèn)知功能訓(xùn)練并長(zhǎng)期隨訪，以探討早期干預(yù)對(duì)延緩認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的效果。

五、阿爾茨海默病專病門(mén)診管理

記憶障礙門(mén)診是阿爾茨海默病專病化管理最常見(jiàn)的門(mén)診診斷與治療模式。我們研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)專家訪談和咨詢等，總結(jié)目前國(guó)內(nèi)記憶障礙門(mén)診在規(guī)范化診斷與治療方面存在的問(wèn)題，包括門(mén)診名稱混亂、組成人員不盡一致、軟硬件條件差異較大、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表不通用等，同時(shí)還應(yīng)推進(jìn)記憶障礙門(mén)診的社區(qū)延伸化和認(rèn)知功能障礙醫(yī)師的?？苹?9］。規(guī)范記憶障礙門(mén)診，不僅可以提高疾病診斷與治療的標(biāo)準(zhǔn)化，還可以為多中心抗癡呆藥物臨床試驗(yàn)和慢性病監(jiān)測(cè)提供重要基地，極大地促進(jìn)國(guó)內(nèi)臨床與科研機(jī)構(gòu)的合作，更好地推進(jìn)我國(guó)阿爾茨海默病的臨床轉(zhuǎn)化。

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