以臂叢神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病一例臨床表型及基因突變分析

劉晴 陳海 雷霖 朱文佳 邸麗 盧巖 王敏 王鎖彬 笪宇威

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。℉NPP）是常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病，系PMP22基因突變所致，通常于青少年期起病，由輕微甚至難以察覺的壓迫、牽拉誘發(fā)，表現(xiàn)為易嵌壓部位復(fù)發(fā)性、無痛性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病，病理學(xué)可見典型“臘腸”樣改變。以臂叢神經(jīng)損害為首發(fā)表現(xiàn)者臨床少見，本文回顧分析1例以臂叢神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床表型和基因突變特點，以期提高臨床醫(yī)師對疾病的認(rèn)識，減少誤診和漏診。

病例資料

患者 男性，46歲，因左側(cè)肩部不適感伴左上肢無力2月余，于2016年10月25日入院?；颊?月余前吹空調(diào)后突然出現(xiàn)左側(cè)肩部不適感，表現(xiàn)為肩部腫脹，無明顯麻木、無力，癥狀進行性加重，未予特殊處理；3 d后突感開車時轉(zhuǎn)方向盤費力，予頸肩部按摩治療，4 d后出現(xiàn)左上肢明顯無力，表現(xiàn)為左臂上舉、外展、旋前不能，持物、寫字尚可，同時出現(xiàn)肩部、左上臂外側(cè)和左手拇指輕微麻木感，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查（2016年9月1日），神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）顯示，左側(cè)胸前外側(cè)神經(jīng)和內(nèi)側(cè)神經(jīng)、腋神經(jīng)、肩胛上神經(jīng)、橈神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長；雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，雙側(cè)正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長，提示左上肢臂叢上干損害，四肢周圍神經(jīng)損害（感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng)），髓鞘和軸索損傷。臨床診斷為“臂叢神經(jīng)炎”，予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等對癥治療（具體方案不詳），左上肢無力癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，左臂旋前恢復(fù)，左手可搭至右側(cè)肩部，麻木癥狀好轉(zhuǎn)。為求進一步診斷與治療遂至我院就診?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個人史及家族史 患者10余年前高處墜落傷致顱腦創(chuàng)傷，未遺留后遺癥；耳鳴2年余，未予處理；吸煙20余年、10支/d，飲酒20余年，150 g/d；父母身體健康，非近親婚配，無明確家族性遺傳性疾病病史。

體格檢查 血壓110/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，語言流利，高級皮質(zhì)功能正常，腦神經(jīng)檢查未見異常；左上臂肌萎縮，余肌容積正常，左上肢外展、旋前不能，左上肢近端肌力2級、遠端5級，右上肢和雙下肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙足無畸形，步態(tài)正常，雙側(cè)指鼻試驗、快復(fù)輪替動作、跟?膝?脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，深淺感覺正常，四肢腱反射降低，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查 實驗室檢查：血尿便常規(guī)，血液生化，凝血功能，甲狀腺功能試驗，血清紅細胞沉降率（ESR）、維生素B12（VB12），類風(fēng)濕因子（RF）、抗溶血性鏈球菌素O（ASO）、C?反應(yīng)蛋白（CRP），IgA、IgG、IgM和補體C3、C4，乙型肝炎病毒（HBV）、梅毒螺旋體（TP）、人類免疫缺陷病毒（HIV），腫瘤標(biāo)志物，抗核抗體（ANA）譜、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）譜、副腫瘤相關(guān)抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍；腰椎穿刺腦脊液檢查，外觀清亮、透明，壓力為170 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80～180 mm H2O），蛋白定量710 mg/L（150～450 mg/L）、葡萄糖和氯化物于正常值范圍，寡克隆區(qū)帶（OB）和特異性寡克隆區(qū)帶（SOB）呈弱陽性，腦脊液涂片（新型隱球菌、抗酸染色、革蘭染色）呈陰性，TORCH 10項［弓形蟲（TOX）、風(fēng)疹病毒（RV）、巨細胞病毒（CMV）、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV?1和HSV?2）］、副腫瘤相關(guān)抗體、萊姆病抗體、布魯菌病抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體均于正常值范圍。影像學(xué)檢查：頭部MRI未見明確病灶，副鼻竇炎。頸椎MRI顯示，頸椎退行性變，C6?7左側(cè)椎間孔狹窄（圖1）。臂叢超聲顯示，雙側(cè)臂叢神經(jīng)對稱，未見明顯異常。腹部超聲顯示，左側(cè)腎結(jié)石。胸部CT未見明確病灶。神經(jīng)電生理學(xué)檢查：心電圖呈竇性心率。肌電圖（2016年10月31日）顯示，雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長；雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)未引出肯定波形，雙側(cè)脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低，提示四肢周圍神經(jīng)損害（運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)均受累）。

基因檢測 采集患者外周靜脈血4 ml，送檢北京金準(zhǔn)基因科技有限責(zé)任公司，采用目標(biāo)區(qū)域捕獲高通量測序技術(shù)檢測PMP22基因，結(jié)果顯示，PMP22基因外顯子區(qū)大片段雜合缺失突變（圖2）。

診斷與治療 臨床診斷為臂叢神經(jīng)損害（臂叢神經(jīng)炎可能性大，不排除遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。枰郧傲械貭?0 μg/d靜脈滴注改善循環(huán)、七葉皂苷鈉20 mg/d靜脈滴注減輕神經(jīng)水腫，以及甲鈷胺1 mg/d、維生素B10.10 g/d靜脈注射營養(yǎng)神經(jīng)?；颊咦≡?3 d，出院后繼續(xù)服用B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)治療，出院后2個月隨訪，左上肢肌力基本恢復(fù)正常。追問家族史，訴患者之子、姊及其子均有相似臨床癥狀，進一步對上述家族成員進行基因檢測，證實為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病家系（圖3）。

討 論

患者中年男性，急性發(fā)病，以左側(cè)臂叢上干損害為首發(fā)表現(xiàn)，無疼痛、麻木等不適感，無明確嵌壓史和家族史；體格檢查除左側(cè)臂叢上干損害表現(xiàn)外，四肢腱反射降低；實驗室和影像學(xué)檢查均無特殊；神經(jīng)電生理學(xué)檢查提示四肢廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常，感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng)，髓鞘和軸索損傷；基因檢測提示PMP22基因雜合缺失突變，明確診斷為遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病。

圖1 頸椎MRI檢查所見 1a 矢狀位T1WI顯示，頸椎退行性變（箭頭所示）1b 橫斷面T2WI顯示，C6?7左側(cè)椎間孔狹窄（箭頭所示）Figure 1 Cervical MRI findings Sagittal T1WI showed cervical retrograde degeneration(arrow indicates,Panel 1a).AxialT2WI showed left inter vertebral for amen stenosis of C6-7(arrow indicates,Panel 1b).

圖2 PMP22基因檢測顯示，PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥，PMP22基因雜合缺失突變導(dǎo)致遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病Figure 2 PMP22 gene detection showed that repeated mutation of PMP22 gene resulted in CMT,and the loss of heterozygosity of PMP22 gene resulted in HNPP.

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病高峰發(fā)病年齡約30歲，亦有早發(fā)病例報道，男女比例大致相同。Meretoja等［1］的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，芬蘭西南部435 000人群遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患病率約為16/10萬，低于PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的腓骨肌萎縮癥1A型（CMT1A型），可能與遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者癥狀輕微且可自行恢復(fù)有關(guān)。目前，國內(nèi)尚無關(guān)于遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的流行病學(xué)調(diào)查。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病臨床主要表現(xiàn)為易嵌壓部位復(fù)發(fā)性、無痛性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病。典型患者通常有家族史，急性發(fā)病，于輕微壓迫、牽拉后出現(xiàn)運動和（或）感覺障礙，感覺障礙均為非痛性。最易受累神經(jīng)是易嵌壓部位神經(jīng)，一項納入70例遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床研究顯示，麻痹發(fā)作時受累神經(jīng)分別為腓神經(jīng)36%、尺神經(jīng)28%、臂叢神經(jīng)20%、橈神經(jīng)13%［2］。急性期體格檢查可見受累神經(jīng)支配區(qū)域肌力下降和（或）感覺障礙，腱反射可正常、降低或消失，亦可見受累部位肌萎縮。臨床癥狀與體征多于數(shù)周或數(shù)月內(nèi)自行恢復(fù)，多次損傷同一神經(jīng)可能遺留部分神經(jīng)功能缺損。約10%的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者出現(xiàn)與腓骨肌萎縮癥相似的高弓足。此外，遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者還表現(xiàn)為不典型癥狀，如全身無力、痙攣、慢性尺神經(jīng)病變、腕管綜合征（CTS）、吉蘭?巴雷綜合征（GBS）等［3］。該例患者呈急性發(fā)病，為非痛性神經(jīng)損害，體格檢查可見肌萎縮、肌力下降和腱反射降低，無高弓足，發(fā)病后5個月自行恢復(fù)，但無明確嵌壓史和家族史，有長期飲酒史，易誤診為酒精性周圍神經(jīng)病。

圖3 遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病家系圖Figure 3 Family diagram of HNPP.

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的神經(jīng)電生理學(xué)檢查十分重要，此類患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕微甚至無癥狀，易誤診或漏診。無論臨床是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，神經(jīng)電生理學(xué)檢查均可見彌漫性和廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常，運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)均受累，主要為脫髓鞘改變，即運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長，嵌壓部位神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，F(xiàn)波潛伏期延長甚至消失。1999年，Mouton等［2］對99例染色體17p11.2缺失的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理學(xué)進行研究，結(jié)果顯示，盡管臨床表現(xiàn)各異，但神經(jīng)電生理學(xué)檢查是可靠、經(jīng)濟的篩查工具，并將雙側(cè)正中神經(jīng)感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、單側(cè)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)遠端潛伏期延長作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。Tackenberg等［4］的研究顯示，遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、瞬目反射和咀嚼反射等潛伏期均較正常對照者延長，表明此類患者腦神經(jīng)和中樞神經(jīng)均受累。另一項納入46例遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者的神經(jīng)電生理學(xué)研究顯示，39例患者（84.78%）存在腕關(guān)節(jié)遠端運動神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長［5］。本文患者肌電圖可見四肢廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常，感覺神經(jīng)重于運動神經(jīng)，符合遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床應(yīng)注意與腓骨肌萎縮癥和酒精性周圍神經(jīng)病相鑒別。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的主要病理改變是局灶性增厚的髓鞘之間存在正常髓鞘區(qū)域，沿神經(jīng)纖維縱軸形似“臘腸”，故又稱“臘腸樣神經(jīng)病”。1972 年，Behse等［6］描述“臘腸”樣結(jié)構(gòu)并非遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的特征性病理改變，如CMT1B型、CMT3型、IgM副蛋白血癥神經(jīng)病和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）等［7］亦可見“臘腸”樣結(jié)構(gòu)。

迄今發(fā)現(xiàn)的與遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病關(guān)系最密切的基因是PMP22基因，約80%系位于染色體17p11.2的長度為1.50×103bp的片段缺失所致，亦有部分系PMP22基因重復(fù)突變所致［8］。正常人群存在2個拷貝的PMP22基因，若在減數(shù)分裂過程中發(fā)生不均等交換則僅使1個PMP22基因突變，導(dǎo)致遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病，亦可發(fā)生3個PMP22基因突變，導(dǎo)致CMT1A型［9］。本文患者基因檢測顯示，PMP22基因外顯子區(qū)雜合缺失突變。

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的診斷要點包括［10］：（1）臨床出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性單神經(jīng)病或多神經(jīng)病。（2）神經(jīng)電生理學(xué)表現(xiàn)為廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常，主要為脫髓鞘改變。（3）周圍神經(jīng)組織病理學(xué)可見“臘腸”樣結(jié)構(gòu)。（4）陽性家族史。（5）基因檢測顯示染色體17p11.2大片段缺失。應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：（1）遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮（HNA），為常染色體顯性遺傳性疾病，通常于10～20歲發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)作性痛性臂叢神經(jīng)損害，肌萎縮較明顯，因此，應(yīng)注意與單純表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損害的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病相鑒別。肌電圖顯示遠端神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常，無類似遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常。（2）炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，好發(fā)于青年男性，是一種自身免疫性疾病，分為急性和慢性兩種類型，腦脊液可見蛋白?細胞分離現(xiàn)象，通常無家族史，激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療有效，可資鑒別。本文患者發(fā)病前有吹空調(diào)受涼史，否認(rèn)嵌壓史和家族史，易診斷為臂叢神經(jīng)炎，四肢腱反射降低曾考慮與長期大量飲酒有關(guān)，但為無痛性神經(jīng)損害，神經(jīng)電生理學(xué)可見廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常，可資鑒別。

目前，遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病的治療主要是營養(yǎng)神經(jīng)和對癥支持治療，急性期不主張物理康復(fù)治療，神經(jīng)損害通常于幾周內(nèi)恢復(fù)，若出現(xiàn)疼痛，可予抗抑郁藥、抗癲藥和細胞膜穩(wěn)定劑等。因此，遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病患者關(guān)鍵在于預(yù)防，避免神經(jīng)牽拉和局部壓迫等誘因，減少神經(jīng)損害，避免不恰當(dāng)治療（如外科手術(shù)）。僅少數(shù)反復(fù)同一部位復(fù)發(fā)患者可能遺留神經(jīng)功能缺損，大部分患者預(yù)后良好。本文患者服用營養(yǎng)神經(jīng)藥并進行肢體康復(fù)鍛煉，發(fā)病后5個月（出院后2個月）隨訪，左上肢肌力基本正常。

綜上所述，本文患者是以單純臂叢上干損害為首發(fā)癥狀的遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病，無明確嵌壓史和家族史，極易誤診和漏診，提示臨床實踐中如果遇到表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損害而神經(jīng)電生理學(xué)提示廣泛性神經(jīng)傳導(dǎo)異常的患者，應(yīng)高度警惕遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病，以提高疾病診斷率并減少神經(jīng)損害發(fā)生率。

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