重型顱腦創(chuàng)傷急性期和慢性期外周血炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激臨床研究

李峰 田冰鋒 魏小兵 馮波 張春滿 肖偉

顱腦創(chuàng)傷（TBI）系外力引發(fā)的腦部創(chuàng)傷性損傷，可以導(dǎo)致短暫性或永久性神經(jīng)損傷。顱腦創(chuàng)傷?？梢砸鹕眢w、認(rèn)知和心理的永久傷害［1?2］，是影響人類健康的主要因素之一。隨著時(shí)間的推移，顱腦創(chuàng)傷還可以引起繼發(fā)性腦損傷，最終因?yàn)檠趸瘧?yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和興奮性毒性作用而導(dǎo)致病情惡化［3］。顱腦創(chuàng)傷早期數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，外周血細(xì)胞因子呈過表達(dá)［4?5］。晚近研究顯示，炎癥反應(yīng)與顱腦創(chuàng)傷具有相關(guān)性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)可以發(fā)生于顱腦創(chuàng)傷后數(shù)分鐘內(nèi)［6］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，死亡后的腦組織中存在高水平的炎性因子，諸如白細(xì)胞介素（IL）?1β、IL?2、IL?4、IL?6、IL?8、IL?10、干擾素?γ（IFN?γ）和腫瘤壞死因子?α（TNF?α）等［7］。然而，數(shù)周和數(shù)月后（急性期和慢性期）是否仍呈過表達(dá)，目前尚不清楚。關(guān)于調(diào)節(jié)活性氧的酶類，諸如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶類等介導(dǎo)抗氧化作用的相關(guān)報(bào)道亦較少［8］。推測是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激聯(lián)合作用共同影響顱腦創(chuàng)傷患者的預(yù)后。本研究探討重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）急性期和慢性期外周血炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)變化和氧化應(yīng)激反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性，以為臨床治療顱腦創(chuàng)傷提供依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)明確診斷為顱腦創(chuàng)傷。（2）經(jīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)存在神經(jīng)損傷。（3）在神經(jīng)康復(fù)科住院治療，呈昏迷、植物狀態(tài)生存（VS）和最低意識(shí)狀態(tài)（MCS）。（4）募集反應(yīng)時(shí)間 15～ 40 d，平均為 28 d。（5）Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分 ≤8分，存在持續(xù)性意識(shí)障礙，認(rèn)知功能評(píng)分＜4分，在募集反應(yīng)時(shí)間內(nèi)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)價(jià)量表（DRS）評(píng)分＞17分。（6）本研究經(jīng)陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在神經(jīng)變性病、抑郁癥、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病和嚴(yán)重代謝障礙性疾病的患者。（2）存在亞臨床癥狀的患者，如無癥狀性泌尿系統(tǒng)感染或其他組織輕度損傷。

3.一般資料 選擇2013年3月-2015年2月在陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院和陜西省漢中市中心醫(yī)院住院治療的26例重型顱腦創(chuàng)傷患者，死亡1例、拒絕參與研究1例，最終納入24例，男性17例，女性7例，年齡19～65歲，平均（38.84±2.86）歲；受教育程度5～17年，平均（10.43±0.72）年；致傷原因包括車禍傷20例（83.33%）、高空墜落傷4例（16.67%）；頭部CT顯示無局灶性腦損傷6例（25%）、基底神經(jīng)節(jié)損傷2例（8.33%）、額部損傷9例（37.50%）、枕部損傷2例（8.33%）、小腦損傷2例（8.33%）、中腦損傷2例（8.33%）、下丘腦損傷1例（4.17%），合并蛛網(wǎng)膜下隙出血（SAH）8例（33.33%）；10例（41.67%）行顱骨切除術(shù)，14例（58.33%）行顱骨修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后均出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損。

二、研究方法

1.酶活性和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物測定 所有患者分別于顱腦創(chuàng)傷后1個(gè)月（后急性期）、4個(gè)月（慢性期早期）和7個(gè)月（慢性期），清晨空腹采集外周靜脈血3～5 ml，測定酶活性和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物水平。（1）酶活性測定：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH，2 mmol/ml）、二甲亞砜（DMSO，1∶50）和還原型谷胱甘肽（GSH，1∶20）均為高級(jí)分析純，為美國Sigma?Aldrich公司產(chǎn)品。采用德國Eppendorf公司生產(chǎn)的BioSpectrometer分光光度計(jì)［9］測定酶活性，包括谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶（GR）和總血漿抗氧化劑活性（TEAA）。（2）炎癥反應(yīng)標(biāo)志物水平測定：采用伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（上海）有限公司生產(chǎn)的 Bio?Plex Pro Human Cytokine 4?Plex Assay試劑盒測定炎癥反應(yīng)標(biāo)志物水平，包括IL?1β和IL?6、IFN?γ和TNF?α。

2.神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn) 所有患者分別于隨訪開始時(shí)和結(jié)束時(shí)采用功能獨(dú)立性評(píng)價(jià)（FIM）［10］和DRS量表［11］評(píng)價(jià)認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能。（1）FIM 量表：包括運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能兩部分，用于評(píng)價(jià)生活自理能力、括約肌控制能力、轉(zhuǎn)移行走能力、交流能力和社會(huì)認(rèn)知能力。共包括18項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分7分，總評(píng)分為126分（運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分91分、認(rèn)知功能評(píng)分35分），評(píng)分越高、獨(dú)立性越佳。（2）DRS量表：包括關(guān)節(jié)靈活性和穩(wěn)定性、肌力和肌張力、反射、運(yùn)動(dòng)模式、協(xié)調(diào)性、平衡能力和步態(tài)共6項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分0～5分，總評(píng)分30分，評(píng)分越高、運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重。根據(jù)Till等［12］的方法，將不同神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)評(píng)分轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化Z值，Z值＜0，表明總體認(rèn)知功能（包括執(zhí)行功能、記憶力和注意力）低于健康人群平均值；Z值≥0，表明總體認(rèn)知功能（包括執(zhí)行功能、記憶力和注意力）高于健康人群平均值。同時(shí)計(jì)算認(rèn)知功能綜合指數(shù)（SI）［13］，即為相同認(rèn)知域所有Z值的平均值；全部認(rèn)知功能指數(shù)（CPI），即為所有認(rèn)知域Z值的平均值，CPI≥?1分，表明總體認(rèn)知功能正常，CPI＜?1分，表明總體認(rèn)知功能低于正常值下限。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較行LSD?t檢驗(yàn)。外周血炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)變化和氧化應(yīng)激反應(yīng)與預(yù)后的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、外周血炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)表達(dá)變化

顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期（后急性期、慢性期早期、慢性期）IL?6、IFN?γ、GSH?Px、SOD和CAT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1），其中，IL?6和GSH?Px水平慢性期早期和慢性期低于后急性期（均P＜0.05），慢性期亦低于慢性期早期（均P＜0.05）；SOD水平慢性期早期和慢性期高于后急性期（均P＜0.05），而慢性期與慢性期早期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CAT水平僅慢性早期高于后急性期（P＜0.05），而慢性期與后急性期、慢性期與慢性期早期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

二、認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià)

本組患者隨訪過程中CPI逐漸升高，由（?1.81±0.21）分升高至（?0.82±0.23）分，至隨訪結(jié)束時(shí)，意識(shí)較低者2例、意識(shí)恢復(fù)者22例。與隨訪初期相比，隨訪結(jié)束時(shí)FIM評(píng)分升高（P=0.000）、DRS評(píng)分降低（P=0.000），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

三、炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，IL?6和GSH?Px表達(dá)變化與CPI呈正相關(guān)（均P＜0.05），IL?6與SI之注意力和執(zhí)行功能呈正相關(guān)（均P＜0.05），IFN?γ和TNF?α僅與SI之執(zhí)行功能呈正相關(guān)（均P＜0.05），GSH?Px與SI均呈正相關(guān)（P＜0.05，表4）。

討 論

重型顱腦創(chuàng)傷患者血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)變化目前尚未完全闡明，相關(guān)研究報(bào)道較少，特別是關(guān)于創(chuàng)傷后3～12個(gè)月血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物表達(dá)變化的研究甚少［14］。盡管業(yè)已明確重型顱腦創(chuàng)傷相關(guān)氧化應(yīng)激反應(yīng)酶類，但創(chuàng)傷后這些酶類的表達(dá)變化尚未見臨床試驗(yàn)，已報(bào)道的研究主要基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［15］。由于目前患者家屬和臨床醫(yī)師不僅關(guān)心顱腦創(chuàng)傷患者的生存率，而且更加關(guān)注預(yù)后和生活質(zhì)量，因此，潛在的與臨床結(jié)局相關(guān)的指標(biāo)均具有重要意義。

表1 重型顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)的比較（x±s）Table 1. Comparison of inflammatory markers and oxidative stress parameters in different phases of sTBI patients(x±s)

表2 重型顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)的兩兩比較Table 2. Paired comparison of inflammatory markers and oxidative stress parameters in different phases of sTBI patients

相關(guān)研究顯示，重型顱腦創(chuàng)傷患者外周血IL?6、IL?8、IFN?γ和 TNF?α等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在創(chuàng)傷早期即異常升高［16?17］；至恢復(fù)期，經(jīng) NADPH 氧化酶作用快速生成超氧負(fù)離子和羥自由基，有利于創(chuàng)傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。小膠質(zhì)細(xì)胞富含NADPH氧化酶和活性氧，通過增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)線粒體活性［19］、促炎性因子生成和增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用等，以誘發(fā)炎癥反應(yīng)。除NADPH氧化酶外，線粒體功能障礙和興奮性毒性作用涉及的酶類還包括一氧化氮合酶（NOS）、細(xì)胞色素P450、環(huán)氧合酶（COX）、脂肪氧合酶和黃嘌呤氧化酶［20］。

本研究測定顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期（后急性期、慢性期早期、慢性期）血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)表達(dá)變化，結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的延長，IL?6和GSH?Px水平逐漸降低，SOD水平逐漸升高；并且持續(xù)高水平的細(xì)胞因子干擾認(rèn)知功能的恢復(fù)，IL?6表達(dá)變化與注意力和執(zhí)行功能呈正相關(guān)，但非顱腦創(chuàng)傷患者所特有，健康中老年人群的持續(xù)高水平IL?6亦與執(zhí)行功能減退有關(guān)，而與記憶力減退無關(guān)聯(lián)性。由此可見，顱腦創(chuàng)傷患者IL?6、IFN?γ和TNF?α持續(xù)高水平，反映出神經(jīng)生理學(xué)損傷類型和認(rèn)知功能恢復(fù)過程的輕微改變，使某些認(rèn)知域的恢復(fù)緩慢或失衡。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠細(xì)胞外SOD過表達(dá)可以對(duì)慢性缺氧引起的腦組織損傷起保護(hù)作用［21?22］。本研究結(jié)果顯示，SOD介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)逐漸增強(qiáng)。超氧化物陰離子通過NADPH氧化酶生成，后者是小膠質(zhì)細(xì)胞的代表酶類。由于SOD由其底物調(diào)節(jié)，其表達(dá)持續(xù)上調(diào)可以間接反映出過氧化物水平的升高。SOD表達(dá)上調(diào)可能作為一種補(bǔ)償機(jī)制，對(duì)于顱腦創(chuàng)傷患者而言，血?腦屏障破壞和周圍巨噬細(xì)胞激活，且創(chuàng)傷早期活性增強(qiáng)不同，從而引起過氧化物生成增加，這可能是后急性期與慢性期SOD水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

表3 重型顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能的比較（±s，評(píng)分）Table 3. Comparison of cognitive function and motor function in different phases of sTBI patients±s,score)

表3 重型顱腦創(chuàng)傷患者不同時(shí)期認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能的比較（±s，評(píng)分）Table 3. Comparison of cognitive function and motor function in different phases of sTBI patients±s,score)

FIM，F(xiàn)unctional Independence Measure，功能獨(dú)立性評(píng)價(jià)；DRS，Dyskinesia Rating Scale，運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)價(jià)量表

N 24 24 TimeBegin of follow?up End of follow?up t value P value FIM 18.53±2.44 89.33±9.25 36.260 0.000 DRS 23.21±0.41 7.64±1.55 49.010 0.000

表4 重癥顱腦創(chuàng)傷患者炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性Table 4. Pearson correlation analysis between inflammatory markers,oxidative stress parameters and cognitive function in sTBI patients

本研究尚存一定局限性，由于所納入的患者處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，故研究結(jié)果不能代表全部重型顱腦創(chuàng)傷患者；所納入的患者均存在神經(jīng)功能缺損，故臨床預(yù)后常無法預(yù)測。綜上所述，重型顱腦創(chuàng)傷患者急性期氧化應(yīng)激反應(yīng)平衡的改變和炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的過表達(dá)，可以反映出功能恢復(fù)情況。因此，臨床測定炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和氧化應(yīng)激參數(shù)表達(dá)變化，可以為重型顱腦創(chuàng)傷患者功能評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測提供一定依據(jù)。

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