基于痰、瘀、毒探討“通因通用”治療腦出血

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現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腦出血后紅細(xì)胞裂解釋放的凝血酶可以通過基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)而加重腦水腫[1]。臨床治療主要是脫水利尿及對(duì)癥處理，有時(shí)使用止血藥；有手術(shù)適應(yīng)證者予以手術(shù)治療，雖然能夠減輕出血后的腦水腫，但副作用較多，且長時(shí)間使用甘露醇可以導(dǎo)致或加重腦水腫[2]。近幾年來，大量研究顯示腦出血急性期以活血化瘀治療為主有良好的防治腦水腫作用，已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)為活血化瘀治療腦出血提供了證據(jù)。Takeda等[3]報(bào)道腦出血血腫擴(kuò)大的發(fā)生率只有7%；腦出血24 h后即不再有血腫擴(kuò)大[4]；Ovesen等[5]研究表明，早期血腫擴(kuò)大主要發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后的7 h～8 h內(nèi)，此時(shí)血液處于濃、黏、凝、聚狀態(tài)，這一病理改變屬于中醫(yī)瘀血范疇，是活血化瘀治療的客觀依據(jù)。故腦出血急性期應(yīng)以活血化瘀法為基本治則。眾多研究已證實(shí)活血化瘀在促進(jìn)血腫吸收、防治腦出血后腦水腫形成和改善神經(jīng)機(jī)能等方面具有確切療效。

1 通因通用法概述

“通因通用”是中醫(yī)反治法之一，即因勢(shì)利導(dǎo)之意。張介賓解釋：“病熱而治寒，病寒而治以熱，于病似逆，于治為順，故曰逆，正順也。病熱而治熱，病寒而治寒，于病若順，于治為反，故曰若順，正逆也?！薄胺粗巍笔轻槍?duì)疾病癥象而言，當(dāng)疾病的臨床癥象與疾病的性質(zhì)不符，出現(xiàn)假象時(shí)，如“陰盛格陽，陽盛格陰”“大實(shí)有嬴狀，至虛有盛候”等，須通過現(xiàn)象分析，摒除假象，找出本質(zhì)。制伏病根，探求病因，正是中醫(yī)辨證論治精華所在，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治病必求其本的原則，不同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)見血止血、見泄止瀉、見咳止咳的單一治標(biāo)法。腦出血“通因通用”法即活血化瘀法，“通因”指腦出血的出血現(xiàn)象，“通用”指活血化瘀。

2 腦出血的病因與通因通用法

腦血管病發(fā)生之前的很長一段時(shí)間， 高血壓、高血脂和高血糖等危險(xiǎn)因素就已經(jīng)存在。嗜食肥甘厚味，憂思過度，肝氣郁結(jié)，脾失健運(yùn)等均可致氣機(jī)不暢，氣滯血瘀，津液輸布受阻而致痰濕停聚，痰瘀互結(jié)而損傷脈絡(luò)；或先天賦稟不足，素體虛弱，臟腑功能減退，鼓動(dòng)無力，氣血津液失于溫煦，運(yùn)行失常則可致氣滯、痰瘀、血滯，諸邪蓄久損傷脈絡(luò)?？傊?，痰瘀互結(jié)損傷脈絡(luò)是腦血管病的主要病機(jī)。

痰、瘀是高血壓兩個(gè)重要的致病因素，治療須滌痰活血。而高脂血癥具有濃、黏、聚、凝等特點(diǎn)[6]。血脂水平過高會(huì)增加血液的自身黏度，增高的血脂還會(huì)抑制纖維蛋白溶解，使血液更加黏稠。吳松鷹等[7]采用逐步回歸法和Logistic 回歸分析法研究高脂血癥的相關(guān)因素，結(jié)果表明痰濁、血瘀是血脂代謝紊亂較重要的易患因素。糖尿病以氣陰兩虛為本，氣虛可致血流緩慢而成瘀，陰虛津液虧少則血行不暢亦可致瘀，故痰濁、血瘀亦是形成糖尿病的重要因素?？傊?，多種原因使痰濁與瘀血滯留脈絡(luò)，氣血逆亂損傷腦脈，血不循經(jīng)則血溢脈外，發(fā)為本病。瘀阻腦絡(luò)是其病理基礎(chǔ)，血溢脈外是本病的現(xiàn)象，血蓄于腦是該病的病理核心。離經(jīng)之血便為瘀血，故當(dāng)以活血化瘀為治則，使瘀血得除，新血乃生。

3 腦出血的病理

3.1 血溢脈外壓迫腦髓 腦出血后，血腫對(duì)周圍組織產(chǎn)生直接壓迫，局部微血管缺血性痙攣，組織壞死，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺失，并可使血腫周圍神經(jīng)束和腦組織受壓造成移位甚至形成腦疝?！夺t(yī)學(xué)原始·命名圖說》載：“腦顱居百體之首，為五官四司所賴，以攝百肢，為運(yùn)動(dòng)知覺之德”。 腦為生命之中樞， 統(tǒng)管思維、語言、運(yùn)動(dòng)、功能協(xié)調(diào)等一切活動(dòng)。血溢脈外壓迫腦髓，阻礙氣血運(yùn)行，脈絡(luò)不通則氣滯、血瘀、痰凝，腦髓失于氣血榮養(yǎng)，功能受損則不能發(fā)揮生理功能而出現(xiàn)意識(shí)障礙、肢體偏癱、偏身麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)言蹇、二便失禁等。清·唐容川認(rèn)為“凡有瘀血，莫不壅塞氣道，阻滯生機(jī)，久則變?yōu)楦尚M，癆瘵”。強(qiáng)調(diào)止血后必須逐除瘀血，防止瘀血久積變生其他疾患。以祛瘀為要的治血法，異于西醫(yī)在治療出血癥中見血止血的治標(biāo)法，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治病必求于本的原則。

3.2 痰瘀互生腦髓受損 腦出血后形成腦水腫，甚至腦疝，是腦出血致死的常見原因，也是腦損傷的重要標(biāo)志?！堆C論》指出：“血與水本不相離”“瘀血化水，亦發(fā)水腫，水能病血，血也能病水”。明代醫(yī)家王肯堂明確提出：“瘀則成水，瘀則液外滲，則成水也?！蹦X出血后，瘀停脈外，津液滲出，形成痰濁，痰濁聚集為水腫，使腦髓氣血充盈受阻，瘀血不祛則痰水不斷產(chǎn)生，痰水生成后又進(jìn)一步妨礙血行，使血瘀加重。眾多研究證明，血腫形成后大量的凝血酶析出可加劇腦水腫和神經(jīng)功能的損傷[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，凝血酶可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α和上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)而降解基膜的通透性，進(jìn)一步促進(jìn)了腦水腫的發(fā)生[9]，充分體現(xiàn)出中醫(yī)“瘀血化水，水能病血”的內(nèi)涵。

3.3 諸邪膠結(jié)化毒傷腦 諸邪膠結(jié)、化毒傷腦是腦出血病理過程的必然結(jié)果，也是腦髓損傷難于修復(fù)的重要原因。由于機(jī)體氣血逆亂，脈絡(luò)破裂，血溢脈外聚為瘀血，繼而化水生濕，瘀血、濕濁、水腫阻塞脈絡(luò)、留滯腦髓，阻遏氣機(jī)，化火生毒，毒邪熏蒸腦髓，元神受傷，神機(jī)受損進(jìn)一步加重病情。內(nèi)毒的來源主要有3個(gè)方面[10]：其一，機(jī)體在代謝過程中產(chǎn)生的各種廢物如乳酸，可導(dǎo)致代謝性酸中毒而損傷腦絡(luò)；其二，人體正常所需的生理物質(zhì)，由于代謝障礙而轉(zhuǎn)化為內(nèi)毒，如腦組織缺氧時(shí)，丙二醛含量增高，而超氧化物歧化酶活性降低，出現(xiàn)氧自由基連鎖反應(yīng)，乳酸堆積而損傷腦絡(luò)；其三，生理性物質(zhì)由于缺氧而成內(nèi)毒，如鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致鈣超載引起神經(jīng)元損傷。

現(xiàn)代研究進(jìn)一步表明，炎癥細(xì)胞浸潤、興奮性氨基酸的釋放、鈣超載、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、自由基釋放、血紅蛋白、鐵離子、膽紅素、一氧化碳、凝血酶等均可視為“毒”，可損傷腦絡(luò)。腦出血發(fā)病早期，大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集在血腫周圍，釋放各種炎性因子，如腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素等，致血腫周圍腦組織缺血、缺氧，介導(dǎo)腦損傷，促進(jìn)腦水腫的發(fā)生[11]。腦出血后血腫周邊腦組織缺血缺氧，因損傷了細(xì)胞膜導(dǎo)致鈣離子大量向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，鈣離子在細(xì)胞線粒體內(nèi)病理性積聚，加重了腦組織的損傷。

血腫的主要成分是紅細(xì)胞，紅細(xì)胞裂解后可釋放大量血紅蛋白，血紅蛋白最終降解為鐵離子、膽紅素和一氧化碳。大量鐵離子在腦組織沉積，鐵超載導(dǎo)致腦組織中活性氧水平大幅升高，隨后產(chǎn)生大量自由基共同參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的變性和壞死，并破壞腦基膜的完整性，導(dǎo)致機(jī)體血腦屏障破裂和腦水腫[12]。故氧自由基的生成及其引起的脂質(zhì)過氧化也是腦組織損傷的重要機(jī)制[13]。

4 腦出血通因通用的意義

4.1 神經(jīng)保護(hù)作用 有效保護(hù)神經(jīng)元是卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的關(guān)鍵。臨床與實(shí)驗(yàn)研究均顯示，以活血化瘀藥為主的中藥治療中小量腦出血，不僅能夠促進(jìn)血腫吸收并加快腦組織損傷修復(fù)，而且具有改善神經(jīng)機(jī)能作用。活血化瘀治療屬于通因通用法之一，實(shí)驗(yàn)顯示中藥血栓通制劑可以改善神經(jīng)功能[14]，丹參酮ⅡA 有神經(jīng)保護(hù)功能[15]，唐映紅等[16]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可抑制c-Jun 氨基末端激酶(JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激活、抑制線粒體凋亡，從而降低腦缺血再灌注后神經(jīng)元凋亡程度，起到了保護(hù)神經(jīng)元作用。

4.2 減輕腦水腫 實(shí)驗(yàn)表明，使用凝血酶抑制劑阿加曲班沒有增加血腫的體積，反而可以減輕腦水腫程度，起到了腦保護(hù)作用[17]。重組水蛭素能阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少水通道蛋白的表達(dá)和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的表達(dá)而減輕腦水腫的形成[18- 19]。丹參酮可以通過抑制細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和MMP-9的表達(dá)而降低血腦屏障的通透性，從而減輕了腦水腫[20]。

4.3 抗興奮性氨基酸毒性作用 腦出血后興奮性氨基酸的釋放加重了腦損傷。胡波等[21]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可使興奮性氨基酸合成和釋放相對(duì)減少，抑制性氨基酸合成增加從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。劉軍等[22]研究顯示丹參可明顯降低腦缺血再灌注后紋狀體細(xì)胞外液興奮性氨基酸的含量及NO代謝產(chǎn)物的水平，從實(shí)驗(yàn)室角度證明了活血化瘀藥可以起到抗興奮性氨基酸毒性的作用。

4.4 抑制炎性因子 活血化瘀法可以抑制炎性因子，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，活血中藥丹參酮Ⅰ可抑制炎性因子保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[23]。朱振洪等[24]研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液和羥基紅花黃色素A均能明顯抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織中白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子α和Caspase-3基因的過度表達(dá)。許宏偉等[25]發(fā)現(xiàn)，血栓通注射液可改善急性腦出血病人血腫周圍腦組織水腫狀態(tài)及炎性反應(yīng)狀態(tài)，降低炎性因子及壞死因子的釋放，改善病灶區(qū)腦組織血液循環(huán)。

4.5 抗自由基作用 活血化瘀中藥具有抗自由基、減輕腦組織損傷、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可以清除氧自由基[26]。楊艷秋等[27]在對(duì)當(dāng)歸的主要成分阿魏酸鈉進(jìn)行研究對(duì)發(fā)現(xiàn)，其能夠清除自由基并形成較強(qiáng)的抗氧化作用，提高超氧化物歧化酶的活性，使過氧化脂質(zhì)含量明顯降低，從而降低了組織損傷。

部分活血化瘀中藥還具有抑制鐵沉積[28]，穩(wěn)定細(xì)胞間連接，保護(hù)細(xì)胞完整性的作用[29]。

5 結(jié) 語

痰濁、瘀血、毒邪是腦出血的病因病機(jī)，“通因通用”具有化痰、散瘀、解毒作用。腦出血急性期運(yùn)用“通因通用”治療必須恰當(dāng)、合理，使用活血化瘀法必須詳細(xì)評(píng)估病人血糖、血壓及其他血腫再擴(kuò)大因素的影響，準(zhǔn)確把握活血化瘀用藥時(shí)間窗，只有這樣，活血化瘀法在腦出血急性期的治療上才會(huì)有更為廣闊的前景。