宮頸癌的放射治療及其對(duì)陰道微生態(tài)的影響

毛佩瑜 蔣學(xué)祿

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)僅次于乳腺癌，居我國(guó)女性生殖道惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性健康[1-3]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年宮頸癌發(fā)病人數(shù)約45萬(wàn)左右，其中80%在發(fā)展中國(guó)家，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[4]。宮頸癌的主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，其確診依賴于宮頸病灶的活體組織病理檢查，對(duì)病變的判斷采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的臨床分期，臨床分期在治療前進(jìn)行，治療后不再更改。宮頸癌治療的總原則為手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合治療。本文就宮頸癌的放射治療及其對(duì)陰道微生態(tài)的影響作一綜述。

1 放療在宮頸癌中的運(yùn)用

腫瘤放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，放射治療作為婦科惡性腫瘤的主要治療手段至今已有100多年的歷史。早期宮頸癌多采用以手術(shù)為主、放療為輔的治療手段，而中晚期宮頸癌多采用以放療為主的治療手段。宮頸癌的放射治療包括腔內(nèi)治療和體外照射2種方案，兩者配合是宮頸癌放療成功的關(guān)鍵，也是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的宮頸癌放療原則[5-6]。

宮頸癌放療按其治療方式又可分為單純放療及放療聯(lián)合手術(shù)治療。長(zhǎng)期以來(lái)，單純放療是公認(rèn)的Ⅱb期以上宮頸癌的適應(yīng)證，放療方法包括腔內(nèi)后裝治療和體外照射2種方式。Saibishkumar等[7]報(bào)道1 069例宮頸癌患者5年生存率為60%；無(wú)瘤生存率總體為58.6%，其中Ⅰ期93.1%、Ⅱa期77.8%、Ⅱb期66.5%、Ⅲa期50.0%、Ⅲb期44.3%、Ⅳa期25.0%。近年來(lái)，由于同步放化療在宮頸癌中的廣泛應(yīng)用，單純放療的應(yīng)用已大幅度減少。同步放化療是指在不間斷放療的同時(shí)進(jìn)行化療，主要用于中晚期宮頸癌和復(fù)發(fā)癌患者的治療，并已逐步成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的同步放化療較單純放療可使宮頸癌復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)分別下降50%和40%[8]。Song等[9]比較了宮頸癌術(shù)后同步放化療和單純放療的療效發(fā)現(xiàn)，同步放化療組患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為93.8%，而單純放療組為84.6%，且同步放化療組盆腔復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯下降，但該組3、4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率較單純放療組有所增加。

2 陰道微生態(tài)相關(guān)情況描述

女性陰道微生態(tài)體系是由陰道的解剖結(jié)構(gòu)、微生態(tài)菌群、局部免疫及機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能組成，共同維持著陰道微環(huán)境的平衡。乳酸桿菌作為女性陰道優(yōu)勢(shì)菌，在陰道微生態(tài)系統(tǒng)平衡中發(fā)揮重要作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌能特異黏附于黏膜組織或基質(zhì)，在陰道壁形成生物膜，從而抑制致病菌的黏附和感染的發(fā)生；乳酸桿菌可分解糖原，從而產(chǎn)生乳酸以維持陰道pH值，抑制如白假絲酵母菌、大腸埃希菌和加德納菌等致病菌的生長(zhǎng)[11]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌還能產(chǎn)生H2O2、細(xì)菌素和表面活性物質(zhì)，從而促進(jìn)陰道內(nèi)環(huán)境的自凈作用[12-14]。許蘇容等[15]通過(guò)Illumina高通量測(cè)序平臺(tái)測(cè)序16S rRNA標(biāo)簽法分析細(xì)菌性陰道病患者陰道菌群多樣性時(shí)證明：健康育齡女性陰道菌群以乳酸桿菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，單獨(dú)以惰性乳酸桿菌或卷曲乳酸桿菌為主，或兩者相當(dāng)，并與多種微生物并存；大部分細(xì)菌性陰道病患者陰道菌群表現(xiàn)為乳酸桿菌顯著減少甚至缺失，小部分細(xì)菌性陰道病患者以少見(jiàn)的格乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群。因此，當(dāng)乳酸桿菌的優(yōu)勢(shì)地位受到威脅的時(shí)候，就會(huì)罹患各種生殖道疾病。

3 高危型HPV感染的陰道微生態(tài)多樣性變化

目前研究已經(jīng)證實(shí)，高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及宮頸癌發(fā)生的必要條件。當(dāng)陰道感染HPV后，大多數(shù)女性的陰道微環(huán)境可以自行將病毒清除。只有少數(shù)女性的HPV會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在于陰道微環(huán)境中，經(jīng)過(guò)5～10年最終發(fā)展為CIN及癌變。

通過(guò)借助Illumina高通量測(cè)序平臺(tái)及BIPES的序列研究方法，潘穎等[16]研究發(fā)現(xiàn)健康女性陰道菌群結(jié)構(gòu)相對(duì)單一，高危型HPV感染女性陰道菌群多樣性增加，提示陰道菌群失調(diào)與高危型HPV感染之間存在相關(guān)性。隨著宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展，陰道菌群結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出乳酸桿菌屬逐漸減少，物種多樣性逐漸增加的趨勢(shì)。陰道菌群中乳酸桿菌屬的減少和/或布魯菌屬的出現(xiàn)可能是導(dǎo)致高危型HPV持續(xù)存在并致瘤的原因。

4 宮頸癌放療對(duì)陰道微生態(tài)的影響

宮頸癌腔內(nèi)放療具有靶區(qū)域內(nèi)大劑量、距離短、對(duì)周圍組織損傷小等臨床優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于宮頸癌患者的治療。但由于腔內(nèi)放療屬侵入性治療，大量產(chǎn)生的r射線對(duì)腫瘤細(xì)胞和陰道內(nèi)菌群有殺傷的效果，患者容易出現(xiàn)抵抗力下降，腫瘤壞死組織自行脫落，嚴(yán)重出血等癥狀，甚至引發(fā)重度感染，對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響[17-18]。部分患者在放療后會(huì)出現(xiàn)陰道干澀、流液，并發(fā)腰、腹疼痛；行婦科檢查時(shí)可見(jiàn)陰道黏膜變薄、潰爛、潰瘍、粘連、狹窄，甚至閉鎖。

宮頸癌患者經(jīng)放療后，陰道優(yōu)勢(shì)菌乳酸桿菌缺失導(dǎo)致菌群失調(diào)，陰道自潔能力下降，革蘭陰性菌和厭氧菌大量繁殖從而引發(fā)陰道炎。張彩霞等[19]研究發(fā)現(xiàn)放療之后陰道內(nèi)的pH值由4.8上升到6.8，乳酸桿菌的含量由76.98%下降到45.24%，他們認(rèn)為宮頸癌放射治療會(huì)降低陰道內(nèi)乳酸桿菌的含量，從而影響陰道微生態(tài)的平衡。王冰等[20]研究證實(shí)宮頸癌腔內(nèi)放療合并局部感染患者陰道分泌物真菌感染主要以白色念珠菌為主，占69.7%，其對(duì)氟康唑和伊曲康唑的耐藥率均較高。古立麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌腔內(nèi)后裝放療后陰道分泌物的主要需氧菌依次為大腸埃希菌、葡萄球菌屬、腸球菌屬、變形桿菌屬、陰道加德納菌、摩根摩根菌和真菌等。他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者腔內(nèi)后裝放療后改變了此類患者的陰道微生物狀態(tài)，共檢出陽(yáng)性患者42例，陽(yáng)性率84%。42例患者共檢出菌株44株，有2例分別混合感染2種細(xì)菌。其中革蘭陽(yáng)性菌12株，占27.27%；革蘭陰性菌31株，占70.46%；真菌1株，占2.27%。宮頸癌患者大多伴隨HPV感染，Korshunov等[22]通過(guò)研究合并HPV感染的CIN患者的陰道菌群分布情況，證實(shí)了CIN的發(fā)生與陰道乳酸桿菌的減少密切相關(guān)。陰道乳酸桿菌可通過(guò)保持陰道酸性環(huán)境，維持局部免疫功能，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，通過(guò)抗突變、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[23-24]。宮頸癌術(shù)后HPV的持續(xù)感染可能會(huì)引起陰道微生態(tài)的持續(xù)紊亂，從而導(dǎo)致陰道壁黏膜病變。因此，盡快使HPV轉(zhuǎn)陰，并聯(lián)合抗感染治療，從而維持陰道微生態(tài)的平衡，對(duì)宮頸癌的預(yù)后有著積極的作用。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著宮頸癌治愈率的提高和患者放療后生存時(shí)間的延長(zhǎng)，放療所帶來(lái)的放射性損傷將對(duì)患者的生活質(zhì)量帶來(lái)不小影響。放射性殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，可對(duì)陰道壁產(chǎn)生放射性腐蝕，導(dǎo)致陰道黏膜水腫、粘連，嚴(yán)重者可導(dǎo)致黏膜壞死、脫落。放療造成的陰道壁組織纖維化，使得陰道狹窄，大大影響患者的性生活質(zhì)量。那么，正確、及時(shí)評(píng)估陰道微生態(tài)體系，及早進(jìn)行放療后陰道微生態(tài)的干預(yù)，合理用藥，將減少因放療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。同時(shí)，對(duì)此類腫瘤腔內(nèi)放療后局部感染患者治療時(shí)，要及時(shí)留取陰道分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以使治療有的放矢。