少肌性肥胖的研究進(jìn)展

楊越 王彥

隨著人類壽命的逐步延長(zhǎng)，身體成分伴隨年齡增長(zhǎng)也在發(fā)生改變，年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的下降伴發(fā)脂肪組織蓄積被定義為少肌性肥胖[1]，甚至可能發(fā)生在個(gè)別體重穩(wěn)定的群體中。老化和肥胖均與肌肉質(zhì)量逐漸下降相關(guān)，少肌癥或肥胖通過(guò)增加炎癥介質(zhì)，成為造成虛弱的重要危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致更加肥胖、虛弱以及身體活動(dòng)能力下降，甚至胰島素抵抗的惡性循環(huán)。少肌癥結(jié)合肥胖對(duì)人類健康存在極大的負(fù)面影響，因此提高對(duì)少肌性肥胖的認(rèn)識(shí)及防治尤為重要。

1　少肌性肥胖

隨著年齡增長(zhǎng)，人體成分發(fā)生巨大變化，一方面，脂肪分布隨著年齡的增長(zhǎng)而變化，皮下脂肪減少而內(nèi)臟脂肪和腰圍增加，脂肪越來(lái)越多地沉積在骨骼肌和肝臟中。另一方面，隨年齡增長(zhǎng)的骨骼肌質(zhì)量和力量衰減，1989年羅森伯格首次提出“肌肉減少癥”的概念，它源于希臘詞“sarx（肉）”和“penia（損失）”[2]，其與人口老齡化密切相關(guān)，簡(jiǎn)稱少肌癥。骨骼肌質(zhì)量減少與異位脂肪積累之間存在惡性循環(huán)，少肌癥和肥胖在老年人中往往共存，Baumgartner[3]第一次提出將少肌癥和肥胖結(jié)合定義為少肌性肥胖，這一概念的提出，作為少肌癥和肥胖之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，是老年人中高脂肪含量伴低肌肉質(zhì)量的一種新型肥胖，成為目前老齡化社會(huì)關(guān)注的問(wèn)題之一。

人體評(píng)估肌量的方法較多，如DXA（雙能X線骨密度儀）、BIA（生物電阻抗測(cè)量分析）、CT（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描）、MRI（磁共振成像）、pQCT（外周骨定量CT）等，其中最常用的方法是DXA，其費(fèi)用低廉、放射劑量小，且可較精確區(qū)分全身和局部肌肉、脂肪和骨骼量，但不能精確測(cè)量肌肉的面積和脂肪成分。由于人體肌量受性別、年齡、種族等各種因素的影響而存在個(gè)體差異，國(guó)際或國(guó)內(nèi)尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)診斷少肌性肥胖，亞洲肌少癥工作組于2013年成立，于2014年根據(jù)亞洲地區(qū)的研究成果和專家意見(jiàn)發(fā)表了第一個(gè)亞洲肌少癥共識(shí)[4]，將少肌癥定義為：以老年人相對(duì)骨骼肌指數(shù)（四肢骨骼肌質(zhì)量/身高2，ASM/h2）低于健康中青年人群平均值的2SD以上為截點(diǎn)，采用雙能X線吸收譜（DXA）方法評(píng)估肌量，男性和女性的截點(diǎn)分別為7.0kg/m2和5.4kg/m2；評(píng)估肌肉力量的握力截點(diǎn)男性為26kg，女性為18kg；評(píng)估肌肉功能的步速截點(diǎn)為0.8m/s。在此基礎(chǔ)上采用以下3種方法之一診斷肥胖[5]：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥ 28kg/m2，世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的體脂率法（男性體脂率≥25%，女性體脂率≥35%），體脂率超過(guò)同齡人群水平的60.0%，聯(lián)合以上兩種標(biāo)準(zhǔn)可診斷少肌性肥胖。老年人肥胖的患病率自1980年以來(lái)已經(jīng)增高一倍，而且目前還在繼續(xù)增加[6]。老年人中少肌性肥胖的患病率為4%～20%[7]。少肌性肥胖至今影響4000萬(wàn)～8000萬(wàn)人，預(yù)計(jì)在接下來(lái)的35年影響全球1億～2億人口[8]。

2　少肌性肥胖的發(fā)病機(jī)制

研究表明少肌性肥胖的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的相互作用，包括生活方式（飲食、身體活動(dòng)、吸煙），激素（生長(zhǎng)因子、胰島素、維生素D），氧化應(yīng)激，神經(jīng)肌肉變化，血管（內(nèi)皮功能、凝血），免疫因素（促炎細(xì)胞因子）和其他未確定因素等[9，10]。從發(fā)病角度看，這些變化密切相關(guān)。

2.1相互作用 老年人退休后職業(yè)活動(dòng)減少，甚至由于懼怕摔倒和骨折導(dǎo)致身體鍛煉減少和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的增大。身體活動(dòng)下降和肌肉質(zhì)量（包括肌肉力量和肌肉功能）之間存在相互影響，這會(huì)導(dǎo)致代謝活躍組織的損失，伴隨能量消耗的下降[11]。由于身體活動(dòng)減少和基礎(chǔ)代謝率降低導(dǎo)致的總能量輸出下降，以及能量攝入超過(guò)能量消耗，進(jìn)而產(chǎn)生肥胖，肥胖通過(guò)增加炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗，陷入使肌肉質(zhì)量進(jìn)一步下降的惡性循環(huán)。骨骼肌是胰島素作用的主要靶組織，骨骼肌質(zhì)量下降引起胰島素抵抗。胰島素抵抗可進(jìn)一步影響肌肉的代謝、線粒體的功能以及骨骼肌的蛋白合成，而且隨著年齡增長(zhǎng)食欲和胃腸道功能下降，影響蛋白質(zhì)攝入致肌肉蛋白合成減少?gòu)亩鴮?dǎo)致少肌性肥胖的發(fā)生。

2.2其他因素 與年齡有關(guān)的炎癥介質(zhì)（白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑）的增加、胰島素抵抗的增加，以及雄激素、生長(zhǎng)激素、脫氫異雄酮、IFG-1的下降促進(jìn)了少肌性肥胖的發(fā)展[8，12]。少肌性肥胖者瘦素水平相對(duì)少肌癥者或肥胖者更高[13]。有研究發(fā)現(xiàn)男性少肌性肥胖者血清中超敏C反應(yīng)蛋白水平顯著增高[14]。少肌性肥胖者血清中A-FABP水平增高，對(duì)其存在具有價(jià)值。類似的研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、維生素D水平與男性少肌性肥胖獨(dú)立相關(guān)，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、高敏C反應(yīng)蛋白水平與女性少肌性肥胖相關(guān)，故在女性中胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)是預(yù)測(cè)少肌性肥胖的重要因素[15]。Tanaka等[16]在229例男性2型糖尿病患者研究中發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量與胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1呈正相關(guān)，與糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)。目前炎癥介質(zhì)可作為少肌性肥胖的獨(dú)立影響因素仍存在爭(zhēng)議。

3　少肌性肥胖的后果

相對(duì)于單純少肌癥或單純肥胖，少肌性肥胖存在的臨床問(wèn)題更大。研究表明[8]，老年人少肌性肥胖患者存在更高的殘疾、代謝性疾病、高血壓、心血管疾病患病率，甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致更高的醫(yī)療費(fèi)用，意味著少肌癥和肥胖對(duì)老年人的健康存在獨(dú)立和疊加的副作用。

3.1肢體功能障礙 少肌性肥胖與某些具體的身體功能相關(guān)，包括步速下降、步行限制、爬樓梯困難、單腿站立時(shí)間下降、步行時(shí)足部翻轉(zhuǎn)特點(diǎn)改變[13]。

3.2慢性代謝疾病風(fēng)險(xiǎn) 在早期研究中發(fā)現(xiàn)[17]，男性肌肉力量較低的人群與中、高肌肉力量人群相比，發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)兩倍。一篇關(guān)于35287名參與者的12項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析表明[18]，與健康對(duì)照組相比，少肌性肥胖者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加24%。2015年Kim等[19]的研究表明，無(wú)論男女，相比正常體質(zhì)量指數(shù)和肌肉質(zhì)量，少肌性肥胖人群患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能通過(guò)復(fù)雜的相互作用與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，包括促炎細(xì)胞因子、胰島素抵抗增加，膳食能量、身體活動(dòng)，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙，以及其他尚未確定的因素。少肌性肥胖可能與心血管疾病和死亡率相關(guān)，還需大量臨床研究證實(shí)。

3.3其他影響 Myiai等[20]發(fā)現(xiàn)少肌性肥胖與認(rèn)知衰退的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，獨(dú)立于年齡、性別、教育水平因素。還有研究發(fā)現(xiàn)少肌性肥胖與老年人的新發(fā)抑郁癥有關(guān)[21]。然而少肌性肥胖也可以發(fā)生在年輕人身上，如為了減肥采取重復(fù)極端的飲食造成過(guò)多的能量限制和不平衡膳食，這可能會(huì)導(dǎo)致肌肉損失，體重恢復(fù)和肥胖[22]。

4　少肌性肥胖的防治

少肌性肥胖的管理存在挑戰(zhàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)少肌癥和肥胖均有利，而肥胖的飲食管理可能需要能量限制，少肌癥的管理則需要增加營(yíng)養(yǎng)素的攝入量，特別是蛋白質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行更多的干預(yù)試驗(yàn)來(lái)確定少肌性肥胖的有效生活方式策略，以制定更有效的方法。營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)策略的益處在于扭轉(zhuǎn)和減輕年齡相關(guān)的身體成分和身體機(jī)能改變帶來(lái)的負(fù)面影響。

4.1運(yùn)動(dòng) 體育活動(dòng)被認(rèn)為是延緩肌肉丟失和肥胖的關(guān)鍵生活方式，有規(guī)律的體育活動(dòng)包括有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練[23]?？棺柽\(yùn)動(dòng)通過(guò)增加線粒體含量，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)增加肌肉力量，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)減少炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及提高線粒體的敏感性，改善骨骼肌的線粒體功能。

4.2營(yíng)養(yǎng) 除了運(yùn)動(dòng)，還需補(bǔ)充肌酸、乳清蛋白和必需脂肪酸。在控制熱量的前提下，最大程度的攝入蛋白質(zhì)有助于維持肌肉質(zhì)量。鈣攝入量與肥胖呈負(fù)相關(guān)，高鈣飲食可減少脂肪生成率，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的脂解作用，增加鈣攝入量對(duì)少肌性肥胖存在支持作用[13]。Loenneke等[24]發(fā)現(xiàn)每日膳食中包含30～45g蛋白質(zhì)的人相比膳食中蛋白質(zhì)含量小于30g的人，具有更明顯的低體重和力量。因此，少肌性肥胖通過(guò)維持健康的生活方式可以防止或推遲，包括增加有氧運(yùn)動(dòng)、肌肉強(qiáng)化活動(dòng)、充足蛋白質(zhì)攝入及健康膳食。

4.3治療前景 研究發(fā)現(xiàn)[25]，就目前的藥物治療而言，在性腺功能減退的男性患者中雄激素可有效的增加肌肉質(zhì)量，然而其用途在正常老年人中尚未得到證實(shí)，且會(huì)有副作用，這可能是雄激素的使用與改善胰島素敏感性有關(guān)。另一種新治療方法是刺激衛(wèi)星細(xì)胞活性從而促進(jìn)肌纖維再生或更替，目的不僅是提高肌肉力量，而且增強(qiáng)葡萄糖處理能力。然而衛(wèi)星成年小鼠的衛(wèi)星細(xì)胞消融并沒(méi)有影響年齡相關(guān)的少肌癥，故仍存在爭(zhēng)議。PGC1α在肌肉中的表達(dá)增加可改善代謝能力，防止老齡小鼠肌肉減少癥的發(fā)展，雖然目前尚不清楚是否增加肌肉力量，但已證實(shí)PGC1α的激活導(dǎo)致增加一種新型激素鳶尾素的分泌，從而減輕了小鼠中的胰島素抵抗。

最新研究發(fā)現(xiàn)[26]，必需氨基酸的補(bǔ)充，特別是骨骼肌中亮氨酸的代謝產(chǎn)物β-甲基-β-羥基丁酸（HMB），其存在于葡萄柚、鱷梨、蘆筍和鯰魚(yú)中，被證實(shí)可作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充提高健康或虛弱的老年人的肌肉蛋白質(zhì)的合成。HMB可減輕老年人少肌癥的進(jìn)展，當(dāng)結(jié)合體育鍛煉后效果更為明顯。雖然HMB的補(bǔ)充對(duì)減少脂肪量仍存在爭(zhēng)議，但在骨骼肌和脂肪能量代謝中HMB可作為蛋白質(zhì)有效的無(wú)氮刺激物，所以我們認(rèn)為HMB可作為少肌性肥胖未來(lái)的治療方向。

隨著人口老齡化以及肥胖人群的增多，少肌性肥胖對(duì)公共健康的危害日益嚴(yán)重。相比單純性肌少癥或肥胖，少肌性肥胖不是二者的簡(jiǎn)單結(jié)合，目前臨床定義尚不統(tǒng)一，其對(duì)臨床研究設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)至關(guān)重要，值得進(jìn)一步研究?；谄鋸?fù)雜且多因素的發(fā)病機(jī)制，少肌性肥胖的分子病理學(xué)機(jī)制很難完全明確。該病的防治主要是基于生活方式的干預(yù)，為了預(yù)防和治療，應(yīng)在飲食和鍛煉之間找到合適的能量平衡，以盡量減少肥胖和少肌癥的綜合作用。未來(lái)應(yīng)制定少肌性肥胖的分子生物模型，更好地進(jìn)一步研究其病理途徑及分子機(jī)制，以發(fā)現(xiàn)更加有效的分子靶點(diǎn)治療該綜合征。

1 Zamboni M，Mazzali G，F(xiàn)antin F，et al.Sarcopenic obesity：a new category of obesity in the elderly[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2008，18（5）：388-395

2 Rosenberg IH.Sarcopenia：origins and clinical relevance[J].J Nutr，1997，127：990-991

3 Baumgartner RN.Body composition in healthy aging[J].Ann N Y Acad Sci，2000，904：437-448

4 Chen LK，Liu LK，Woo J，et al.Sarcopenia in Asia：Consensus Report of the Asian Working Group for Sarcopenia[J].J Am Dir Assoc，2014，15（2）：95-101

5程小秋，鄧笑偉，劉佚，等.不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)老年少肌性肥胖的檢出率 [J].中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2017，5（1）：45-48

6 Wannamethee SG，Atkins JL.Muscle loss and obesity：the health implications of sarcopenia and sarcopenic obesity[J].Proc Nutr Soc，2015，74（4）：405-412

7 Prado CM，Siervo M，Mire E，et al.A population-based approach to define body-composition phenotypes[J].Am J Clin Nutr，2014，99（6）：1369-1377

8 Lee DC，Shook RP，Drenowatz C，et al.Physical activity and sarcopenic obesity：definition，assessment，prevalence and mechanism[J].Future Sci OA，2016，2（3）：FSO127

9 Waters DL，Baumgartner RN.Sarcopenia and obesity[J].Clin Geriatr Med，2011，27（3）：401-421

10 Prado CM，Wells JC，Smith SR，et al.Sarcopenic obesity：A Critical appraisal of the current evidence[J].Clin Nutr，2012，31（5）：583-601

11 Gianoudis J，Bailey CA，Daly RM.Associations between sedentary behaviour and body composition，muscle function and sarcopenia in community-dwelling older adults[J].Osteoporos Int，2015，26（2）：571-579

12 Kob R，Bollheimer LC，Bertsch T，et al.Sarcopenic obesity：molecular clues to a better understanding of its pathogenesis?[J].Biogerontology，2015，16（1）：15-29

13 Kohara K.Sarcopenic obesity in aging population：current status and future directions for research[J].Endocrine，2014，45（1）：15-25

14 Yang CW，Li CI，Li TC，et al.Association of Sarcopenic Obesity with Higher Serum High-Sensitivity C-Reactive Protein Levels in Chinese Older Males-A Community-Based Study（Taichung Community Health Study-Elderly，TCHS-E）[J].PLoS One，2015，10（7）：e0132908

15 Kim TN，Park MS，Lim KI，et al.Relationships between sarcopenic obesity and insulin resistance，inflammation，and vitamin D status：the Korean Sarcopenic Obesity Study[J].Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（4）：525-532

16 Tanaka K，Kanazawa I，Sugimoto T．Reduction in endogenous insulin secretion is a risk factor of sarcopenia in Bell with type 2 diabetes mellitus[J].Calcif Tissue Int，2015，97（4）：385-390

17 Senechal M，McGavock JM，Church TS，et al.Cut points of muscle strength associated with metabolic syndrome in men[J].Med Sci Sports Exerc，2014，46（8）：1475-1481

18 Tian S，Xu Y.Association of sarcopenic obesity with the risk of all-cause mortality：A meta-analysis of prospective cohort studies[J].Geriatr Gerontol Int，2016，16（2）：155-166

19 Kim JH，Cho JJ，Park YS.Relationship between sarcopenic obesity and cardiovascular disease risk as estimated by the Framingham risk score[J].J Korean Med Sci，2015，30（3）：264-271

20 Miyai N，Uematsu Y，Iwahara A.Mps 10–04 the combination of obesity and sarcopenia is associated with cognitive decline in elderly hypertensive individuals[J].J Hypertens，2016，34：e267

21 Hamer M，Batty GD，Kivimaki M.Sarcopenic obesity and risk of new onset depressive symptoms in older adults：English Longitudinal Study of Ageing[J].Int J Obes（Lond），2015，39（12）：1717-1720

22 Dulloo AG，Montani JP.Pathways from dieting to weight regain，to obesity and to the metabolic syndrome：an overview[J].Obes Rev，2015，16（Suppl 1）：1-6

23 Goisser S，Kemmler W，Porzel S，et al.Sarcopenic obesity and complex interventions with nutrition and exercise in communitydwelling older persons-a narrative review[J].Clin Interv Aging，2015，10：1267-1282

24 Loenneke JP，Loprinzi PD，Murphy CH，et al.Per meal dose and frequency of protein consumption is associated with lean mass and muscle performance[J].Clin Nutr，2016，35（6）：1506-1511

25 Cleasby ME，Jamieson PM，Atherton PJ.Insulin resistance and sarcopenia：mechanistic links between common co-morbidities[J].J Endocrinol，2016，229（2）：67-81

26 Rossi AP，D'Introno A，Rubele S，et al. The Potential of β-Hydroxy-β-Methylbutyrate as a New Strategy for the Management of Sarcopenia and Sarcopenic Obesity[J].Drugs Aging，2017，34（11）：833-840