柚皮苷的生物活性研究進(jìn)展

金元寶 劉萍 劉小根 金剛

我國是世界柑橘的主要起源中心，也是世界柑橘的生產(chǎn)大國。柑橘類水果及其果汁對心血管病及癌癥等預(yù)防和治療的作用已被廣泛研究，其主要活性成分是黃酮類化合物，如柚皮苷、橙皮苷、圣草酚、異野櫻素及它們各自的糖苷類物質(zhì)。其中最具有代表性的是柚皮苷。柚皮苷是存在于柑橘屬果實(shí)、果皮和果肉中的一種二氫黃酮糖苷（圖1），又稱柚苷、柑桔苷、異橙皮苷，也是骨碎補(bǔ)、枳實(shí)、枳殼、化橘紅等中藥的主要有效成分之一。柚皮苷含量隨品種、產(chǎn)地的不同而存在較大差異，通常未成熟的果實(shí)內(nèi)含量較高。

圖1　柚皮苷分子結(jié)構(gòu)式

柚皮苷具有多種生物學(xué)活性，包括抗過敏反應(yīng)[1]，抗氧化，降血脂，對雜環(huán)胺類物質(zhì)等致突變性的抑制作用，抗癌，對胃潰瘍的防治，對金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、志賀氏菌、埃氏大腸桿菌及某些真菌的抑制作用，抗炎，對某些毒物的拮抗作用，降血脂，降血膽固醇，解痙，鎮(zhèn)痛，改善微循環(huán)和軟骨組織細(xì)胞功能作用，降低毛細(xì)血管通透性和骨關(guān)節(jié)病變率作用，促進(jìn)一些藥物在人體內(nèi)的吸收和代謝[2]，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化、抑癌等多種藥理活性[3]。本研究主要綜述柚皮苷在骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、癌癥、糖尿病、砷中毒等方面的作用。

1　抗骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨骼的強(qiáng)度減低和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種全身代謝性疾病，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率呈上升趨勢。

柚皮苷能增加成骨細(xì)胞標(biāo)志蛋白[如骨鈣蛋白、骨橋蛋白、護(hù)骨素及骨形成蛋白-2（BMP-2）]的表達(dá)，同時(shí)還能抑制RANKL[The receptor activator of nuclear factor-kappa B（NF-κB） ligand（RANKL）]誘導(dǎo)的NF-κB和ERK信號傳遞活性和破骨細(xì)胞基因的蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞不能正常形成，因此，起到延緩骨質(zhì)疏松的作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[4，5]。Lv等[6]研究表明，在神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨損失與Wnt/b 連環(huán)蛋白的失活，骨膜蛋白及其下游的硬化蛋白的上調(diào)相關(guān)聯(lián)。柚皮苷能上調(diào)骨膜蛋白表達(dá)及阻礙神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨密度（BMD）降低，最終使得骨的顯微結(jié)構(gòu)及機(jī)械特征不能產(chǎn)生惡化現(xiàn)象。另外，李風(fēng)波等[7]也證實(shí)柚皮苷可以抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收功能；抑制破骨細(xì)胞的增殖活性，使得破骨細(xì)胞分化過程中的RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA的表達(dá)明顯下調(diào)和C-fos mRNA的表達(dá)上調(diào)。這也說明柚皮苷可抑制破骨細(xì)胞分化、增殖和骨吸收功能，其機(jī)制可能是通過抑制破骨細(xì)胞分化過程中特異性基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

Song等[8]研究柚皮苷與骨質(zhì)疏松癥時(shí)血管之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，新血管形成與柚皮苷的攝入量及次數(shù)呈正相關(guān)，通過蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)血管數(shù)有增加及血管變粗現(xiàn)象，另外在骨質(zhì)疏松性骨折愈傷組織中發(fā)現(xiàn)VEGF和VEGFR-2的活性增加，從而推斷柚皮苷能夠通過調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥鼠的VEGF/VEGFR-2信號通路來激發(fā)血管再生，進(jìn)而促進(jìn)康復(fù)。Rong等[9]的研究也表明了柚皮苷能促進(jìn)脊椎損傷后的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor BDNF）的表達(dá)。把柚皮苷整合到修復(fù)骨質(zhì)疏松癥用的納米支架中，提高了支架的親水性、薄度以及纖維的均一性，還能促進(jìn)支架快速降解及能更好地發(fā)揮其功效[10]。Li[11]等把柚皮苷固定在殼聚糖底物上，在骨的修復(fù)中促進(jìn)成骨蛋白的表達(dá)，如Ⅰ型膠原蛋白、骨唾液酸蛋白和骨鈣蛋白。根據(jù)Smad1和Smad6磷酸化作用，固定在臭氧化的殼聚糖底物上的柚皮苷能夠通過激活Smad受體和壓制其抑制因子來激活成骨蛋白Smad的信號傳導(dǎo)。

Wei等[12]發(fā)現(xiàn)人牙周膜干細(xì)胞的Bmi1基因與其永生性密切相關(guān)，Bmi1基因的超表達(dá)將改變細(xì)胞周期、細(xì)胞繁殖及功能性。柚皮苷提高人牙周膜干細(xì)胞的Bmi1基因表達(dá)，同時(shí)提高堿性磷酸酶、人類runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）和骨鈣蛋白活性，促進(jìn)礦物質(zhì)結(jié)節(jié)形成。另外，柚皮苷還能激活調(diào)節(jié)細(xì)胞外蛋白激酶1/2[（ERK）1/2]。這些結(jié)果表明，柚皮苷至少是通過ERK 1/2細(xì)胞信號通路來促進(jìn)牙周膜干細(xì)胞Bmi1基因在牙齒生成中的作用。

2　預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化

心血管疾病的發(fā)生可伴隨高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病和中風(fēng)等發(fā)生。慢性氧化壓力及炎癥是引起心血管疾病的主要因素，而柚皮苷能清除自由基及抑制炎癥反應(yīng)中細(xì)胞傳導(dǎo)信號中的激酶和磷酸二酯酶[13]。

柚皮苷通過降低肝臟ACAT（acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）活性和下調(diào)血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）和單核白細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）基因表達(dá)，對高膽固醇飼喂兔具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[14]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明[12]，柚皮苷可以抑制溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine）對血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）致有絲分裂作用而抑制其增殖，而血管平滑肌細(xì)胞亞群是構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化的主要細(xì)胞成分之一，所以有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的效果[15]。

另外，楊穎等[16]也研究了柚皮苷對動(dòng)脈粥樣硬化大鼠主動(dòng)脈過氧化物酶體增殖物激活受體-δ（peroxisome proliferator-activated receptorsδ，PPAR-δ）、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecular-1，VCAM-1）表達(dá)水平的影響，結(jié)果表明經(jīng)過柚皮苷處理后的大鼠主動(dòng)脈中甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的表達(dá)水平明顯降低，且PPAR-δ基因表達(dá)升高和VCAM-1基因表達(dá)降低，這也說明柚皮苷有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3　抗癌作用

近來由于糖復(fù)合物（如神經(jīng)節(jié)苷脂）對癌細(xì)胞的惡性表型有抑制作用而被關(guān)注，因此，Yoshinaga等[17]為了證實(shí)柚皮苷在癌細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控作用開展了有關(guān)柚皮苷誘導(dǎo)糖復(fù)合物的改變及對細(xì)胞信號通路影響的研究。他們利用不同濃度的柚皮苷作用于人HeLa細(xì)胞和A549細(xì)胞，結(jié)果表明，神經(jīng)節(jié)苷脂GM3能夠顯著的增加，NEU3唾液酸酶被抑制，與橙皮素和新橙皮苷相比，柚皮苷的抑制效果更明顯。此外，柚皮苷還能抑制EGFR和ERK磷酸化水平。因NEU3唾液酸酶可作為癌癥治療的靶分子，現(xiàn)在已經(jīng)有設(shè)計(jì)柚皮苷類似物來抑制該酶活性的初步研究[18]。

另外也有研究表明[19]，柚皮苷能抑制三陰性（ER-/PR-/HER2-）乳腺癌細(xì)胞的增殖，并能夠改變細(xì)胞周期相關(guān)蛋白（如p21，細(xì)胞周期蛋白D1和E）表達(dá)水平及阻滯細(xì)胞周期處于G1期。Zeng等[20]也表明柚皮苷在NF-κB/COX-2/caspase-1通路中扮演關(guān)鍵作用而抑制HeLa 細(xì)胞增殖。柚皮苷也能通過抑制MAPKs-AP-1和IKKs-IκB-NF-κB信號通路從而抑制癌細(xì)胞A549中EGF誘導(dǎo)MUC5AC的分泌[21]。這些報(bào)道均體現(xiàn)柚皮苷能夠降低EGFR磷酸化水平，但詳細(xì)的抑制機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。

柚皮苷對結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞系也有抑制作用，比色測定表明，0.7mM柚皮苷就能顯著抑制HT-29細(xì)胞增殖[22]，同時(shí)也能抑制7，12-二甲基苯并[a]蒽誘導(dǎo)的雌鼠乳腺癌的生長，其作用機(jī)制主要是柚皮苷抑制了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的若干種激酶活性，如蛋白激酶C、酪氨酸激酶、PI 3-激酶或S6激酶，而且它還能作為拮抗劑與雌激素受體a（estrogen receptor a，ERa）相結(jié)合而限制 17 β-雌二醇（E2）激素促細(xì)胞增殖作用。

4　對糖尿病的緩解作用

柚皮苷能夠通過抑制氧化壓力（oxidative stress）和炎癥反應(yīng)來緩解糖尿病癥狀，雖然作用機(jī)制并沒有完全了解。Zhang等[23]研究了柚皮苷對鏈脲霉素所誘導(dǎo)的糖尿病腎病和高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞的作用機(jī)制，結(jié)果表明它能通過緩解鏈脲霉素誘導(dǎo)的氧化壓力、抑制高糖誘導(dǎo)的凋亡和降低活性氧水平來控制腎功能紊亂及受到傷害的程度，更重要的是柚皮苷能明顯抑制氧化酶NOX4 mRNA水平及其蛋白質(zhì)表達(dá)量。柚皮苷通過一種新型的抗氧化防御機(jī)制抵抗活性氧的生成來促進(jìn)GSH合成和降低丙二醛（MDA）的水平[24]。周燕文等[25]在研究柚皮苷對實(shí)驗(yàn)性2型糖尿?。═2DM）大鼠的藥理作用時(shí)也表明，它可以改善T2DM大鼠紊亂的糖代謝和脂質(zhì)代謝，緩解胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力和保護(hù)肝臟。

Mahmoud等[26]研究表明在高脂肪喂養(yǎng)或鏈脲霉素誘導(dǎo)形成的2型糖尿病鼠中，柚皮苷可以通過衰減高血糖介導(dǎo)的氧化壓力和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生從而起抗糖尿病作用。另外，Chen等[27]也表明在心臟細(xì)胞H9c2中，柚皮苷能夠通過抑制氧化壓力來保護(hù)高糖誘導(dǎo)的損傷，增加脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病鼠中的血胰島素水平來展現(xiàn)抗高血糖和抗氧化作用。這些研究均表明柚皮苷是通過抑制氧化壓力和炎癥反應(yīng)來緩解糖尿病的器官損傷。

5　對砷中毒的解毒作用

在食品與水受到嚴(yán)重污染的情況下有可能引起砷中毒，砷中毒可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管危害。Adil等[28]用鼠實(shí)驗(yàn)來揭示柚皮苷在砷中毒所誘發(fā)的心臟毒副作用中所產(chǎn)生的效果及作用機(jī)制。柚皮苷能修復(fù)心肌衰竭，還能降低砷中毒誘發(fā)的心臟標(biāo)記物（LDH、CK-MB、AST、ALT和ALP）的表達(dá)水平及改變脂質(zhì)（total cholesterol、triglyceride、LDL、HDL和VLDL）代謝。在砷中毒后所引發(fā)的心臟氧化亞硝化應(yīng)激的水平升高與鈉泵活性的降低，在攝入柚皮苷后得到緩解。另外，柚皮苷還能增加線粒體酶（I-IV）的活性。砷中毒所誘發(fā)心臟的Nrf-2、HO-1、Smad-3和 TGF-b mRNA 基因表達(dá)改變、細(xì)胞凋亡和組織病理學(xué)畸變也能被柚皮苷修復(fù)或穩(wěn)定。

6　抗氧化活性

柚皮苷的抗氧化作用主要與其對CAT、GSH-Px、SOD和TBARS的作用有關(guān)[29]。由于柚皮苷分子結(jié)構(gòu)上有羥基，可與有害自由基反應(yīng)變成較穩(wěn)定的半醌式自由基起到抗氧化作用。Bacanli等[30]利用中國倉鼠纖維細(xì)胞（V79）分析了柚皮苷的抗氧化能力，結(jié)果表明柚皮苷的濃度在5～2000μM時(shí)能展現(xiàn)抗氧化活性，其半抑制濃度（IC50）為9026μM，各濃度的柚皮苷均不會(huì)對細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用。另外，柚皮苷還能對過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的人淋巴細(xì)胞染色體斷裂與缺失以及DNA損傷有保護(hù)作用。

Kumar等[31]研究了柚皮苷對三硝基丙酸誘導(dǎo)小鼠的亨廷頓式樣癥的保護(hù)作用。結(jié)果表明，在三硝基丙酸誘導(dǎo)的亨廷頓式樣癥在柚皮苷作用后，其行為、氧化應(yīng)激及線粒體酶復(fù)合物功能都得到改善。柚皮苷能保護(hù)過氧硝酸鹽誘導(dǎo)的DNA氧化損傷，同時(shí)還能抑制一氧化氮合成酶及環(huán)氧合酶的表達(dá)，主要是通過清除自由基（ROS）和活性氮（RNS）來體現(xiàn)[9]。Ng等[32]研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷對小白鼠腎組織勻漿中的脂質(zhì)過氧化有微弱的抑制作用，推測可能原因是柚皮苷分子中羥基數(shù)不多，抑制效果不明顯。

柚皮苷還能降低胰臟β細(xì)胞HIV-1蛋白酶抑制劑相關(guān)聯(lián)的氧化損傷和RIN-5F細(xì)胞凋亡。在HIV-1蛋白酶抑制劑處理過的細(xì)胞，再用柚皮苷作用，能顯著降低脂質(zhì)過氧化及增加超氧化物岐化酶活性、谷胱甘肽 （GSH）和ATP水平，另外還能降低caspase-3和 caspase-9 的活性[33]。

Ren等[34]研究了柚皮苷對皮膚受紫外線B傷害的保護(hù)作用，用柚皮苷處理過的比沒有處理過的HaCaT 細(xì)胞的白細(xì)胞介素-1b （IL-1b）、白細(xì)胞介素-6 （IL-6），白細(xì)胞介素-8 （IL-8）和環(huán)氧酶2（COX-2）的表達(dá)降低，p38活性受到抑制。結(jié)果表明柚皮苷能通過抑制活性氧（ROS）產(chǎn)生、環(huán)氧酶2表達(dá)及較強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)，從而有效減少紫外線B損傷的角質(zhì)細(xì)胞凋亡及皮膚細(xì)胞損傷，其中原因可能是柚皮苷抑制了絲裂原活化蛋白激酶/p38（MAPK/p38）的活性。

柚皮苷與金屬離子形成配位化合物，從而增強(qiáng)其抗氧化能力[35]，其中柚皮苷-鐵配合物（metal chelation）的抗氧化活性高于抗壞血酸，而柚皮苷-銅配合物對亞油酸過氧化反應(yīng)表現(xiàn)出較大的促進(jìn)作用。柚皮苷與鐵鹽或鋅鹽形成金屬配合物后其抗氧化活性得到提高，不同柚皮苷的金屬配合物具有不同的抗氧化活性。

7　抑制微生物活性

關(guān)于柚皮苷抗有害微生物的作用，已有一些研究。柚皮苷可以抑制青霉菌（Penicillium flavidorsum）生長半徑（濃度8mM，抑制率為25%），顯微觀察發(fā)現(xiàn)其能夠抑制青霉菌孢子的形成[36]。另外，也有報(bào)道[37]柑橘皮的類黃酮提取物（flavonoid extract of Pericarpium Citri Reticulatae，F(xiàn)EPCR），柚皮苷、橙皮苷、蜜橘黃酮、柑橘黃酮對六種菌（大腸桿菌、金黃色3葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、陰溝腸桿菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌）具有抑制作用，其中FEPCR、橙皮苷抗菌作用較強(qiáng)，而蜜橘黃酮和柑橘黃酮抑菌作用較低。

8　其他作用及展望

柚皮苷被證實(shí)在HIV-1-enveloped蛋白gp120誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)與記憶紊亂中發(fā)揮改善作用，它作用gp120喂養(yǎng)的鼠一段時(shí)間后，鼠的逃避潛伏期和目標(biāo)平臺(tái)誤差均有顯著下降。另外，能顯著降低gp120處理過的鼠海馬體中的P2X7、P65及P2X7 mRNA的表達(dá)水平，同時(shí)還能降低海馬體中的BzATP激活電流[38]。

Jang等[39]研究柚皮苷對患有癲癇的紅藻氨酸小鼠模型的作用機(jī)制，結(jié)果表明在紅藻氨酸損害的海馬體中，柚皮苷能減少癲癇活動(dòng)、自噬性壓力以及神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這是由于柚皮苷能夠顯著減少紅藻氨酸（KA）誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞分散和哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）。另外，柚皮苷還能通過增加過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、對氧磷酶（PON）以及其他的一些抗氧化劑酶來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能從而保護(hù)組織和內(nèi)臟。

Han等[40]研究了柚皮苷對腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用，其發(fā)現(xiàn)柚皮苷能通過減弱氧化壓力及凋亡來緩解早期腦損傷（包括蛛網(wǎng)膜下出血、神經(jīng)功能缺失、腦水腫、血腦屏障的完整性），還能通過抑制MAPK信號通路的活性來減少氧化損傷及凋亡。

還有研究表明其在人髓核細(xì)胞退化引起的椎間盤源性腰痛方面有保護(hù)作用[41]，20μg/ml的柚皮苷就能有效抑制人髓核細(xì)胞增殖，還能抑制TNF-α和提升 BMP-2、膠原蛋白Ⅱ（collagen Ⅱ）及聚糖（aggrecan）的蛋白表達(dá)水平，另外它還能增加含聚糖（aggrecan）和Sox6在內(nèi)的盤矩陣基因（discmatrix genes）活性以及降低MMP3的表達(dá)。

對柚皮苷在體內(nèi)部分器官中代謝分析可以推斷其發(fā)揮功效的分子機(jī)制[1]。在雄性SD（Sprague-Dawley）鼠按照2次/d、每次210mg/kg，連續(xù)喂養(yǎng)8d后，用葡糖醛酸酶和硫酸酯酶對肝臟、腎臟、心臟、脾臟和腦組織水解后，用高效液相進(jìn)行分析檢測各器官中柚皮苷的存在形式及含量差異，結(jié)果表明這些器官中均不能檢測到柚皮苷的完整分子，肝臟中含有柚皮苷的硫酸鹽復(fù)合物最多，其后依次是脾臟、心臟、腦和腎臟，這表明柚皮苷在體內(nèi)是以硫酸鹽的形式發(fā)揮功效的。

柚皮苷還具有脫敏和抗過敏、活血解痙、改善局部微循環(huán)和營養(yǎng)供給的功能，對促進(jìn)藥物排泄、解除鏈霉素對第8對腦神經(jīng)的損害、緩解鏈霉素的毒副作用有獨(dú)特療效[1]，在降血脂、鎮(zhèn)靜、抗氧化、抗腫瘤、抗真菌、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面具有較強(qiáng)的生物活性[42]，另外，現(xiàn)有研究表明在食品方面，柚皮苷經(jīng)過氫化處理之后可以作為新型甜味劑添加到食品中，并具有一定的保健功能[14]。

因柚皮苷在親脂介質(zhì)中的溶解度低和穩(wěn)定性差使其使用應(yīng)用范圍受限，Zhang等[43]用柚皮苷與棕櫚酸通過?；饔蒙设制ぼ兆貦八狨ィ沟描制ぼ盏挠H油性增強(qiáng)，從而提高了其抗氧化、抗菌及抗腫瘤作用[44]。由于溶菌酶在藥物的運(yùn)輸中具有重要作用，通過柚皮苷棕櫚酸酯與溶菌酶的相互作用發(fā)現(xiàn)它能夠通過靜態(tài)猝滅來猝滅溶菌酶的熒光，但并不會(huì)影響溶菌酶的結(jié)構(gòu)與作用，范德華力與氫鍵在柚皮苷棕櫚酸酯與溶菌酶結(jié)合物穩(wěn)定性中起到重要作用，這對柚皮苷將在食品健康、化妝品及醫(yī)藥行業(yè)的潛在廣泛利用提供依據(jù)。

綜上所述，隨著生物活性廣度和深度的持續(xù)進(jìn)展，使用方式不斷發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，柚皮苷生物活性的分子機(jī)制將會(huì)得到全面闡明，相關(guān)的醫(yī)藥制劑或食品添加劑等也會(huì)在不久問世。

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