伊伐布雷定聯(lián)合多巴酚丁胺治療心源性休克可行性的研究進(jìn)展

趙學(xué)誠，孫力超，練 睿，李 雯，閆圣濤，張國強

（中日友好醫(yī)院 急診科，北京 100029）

心源性休克是由各種病因?qū)е碌男呐K泵功能衰竭，在足夠前負(fù)荷的情況下仍不能維持有效的外周循環(huán)灌注，病死率極高。盡管目前早期再灌注治療廣泛開展，AMI合并心源性休克的死亡率仍高達(dá)50%[1]。臨床上應(yīng)用的正性肌力藥物主要為多巴胺、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑和新型鈣離子增敏劑。2016年ESC指南明確指出，正性肌力藥物主要用于以下患者：（1）由于嚴(yán)重收縮功能障礙導(dǎo)致外周低灌注和（或）肺水腫；（2）經(jīng)常規(guī)利尿、血管擴張劑治療后仍不能緩解的肺水腫，靜脈給予正性肌力藥以改善癥狀[2]。臨床上多巴酚丁胺僅限于心輸出量嚴(yán)重下降以致于影響重要臟器灌注的情況，此類患者一般存在低血壓和代償性心率增快，正性肌力藥物和升壓藥物（去甲腎上腺素）的聯(lián)合使用可進(jìn)一步增加心率、增加心肌耗氧，甚至惡性心律失常[3]。其對血流動力學(xué)的影響復(fù)雜，患者預(yù)后極差，大規(guī)模的臨床試驗難以實施，對正性肌力藥物的有效性缺乏有效評估[4]。本文擬提出一種新的治療心源性休克的途徑，即聯(lián)合使用伊伐布雷定和多巴酚丁胺，以抵消多巴酚丁胺增加心率的不良影響，使其變?yōu)橐环N純正性肌力藥物，可能有助于心源性休克患者的治療。

1 多巴酚丁胺誘發(fā)的心動過速以及心率控制在心源性休克中的作用

多巴酚丁胺通過激活心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP和電壓敏感鈣通道興奮心肌細(xì)胞β-1和β-2受體，起到正性肌力和正性變時作用[5]。小劑量多巴酚丁胺正性肌力作用不明顯，僅有輕度血管擴張作用；在高劑量時則表現(xiàn)出血管收縮作用和正性肌力作用，其主要副作用為心動過速，可增加快速心房顫動的心室率，增加心肌耗氧[6]。CASINO試驗證實，多巴酚丁胺較對照組顯著增加病死率[7]。心源性休克中，每搏輸出量嚴(yán)重減低導(dǎo)致重要臟器灌注不足及休克的發(fā)生，此時機體通過增加心率來維持心輸出量，心率的增加作為代償反應(yīng)，進(jìn)一步加重心肌耗氧，縮短心臟舒張期，減少左心室充盈，影響冠脈血供，形成惡性循環(huán)[8]。同時，心率增快的代償性反應(yīng)可誘發(fā)氧化應(yīng)激，心肌內(nèi)膜缺血和心肌細(xì)胞凋亡增加[9]。多巴酚丁胺誘發(fā)的心動過速是導(dǎo)致這種惡性循環(huán)的決定性因素，直接增加了患者的死亡率。心率增快的正性作用和負(fù)性作用很難找到平衡，正常心肌隨著心率的增加，正性肌力作用也增加，對于心源性休克患者，增加的心率不能增加心肌收縮力，反而會使衰竭的心肌進(jìn)一步惡化，心率增加的靜效應(yīng)可能是有害的[10]。同時，心率加快可誘發(fā)左心室重構(gòu)，進(jìn)一步損害左心收縮功能，而減慢心率能改善心肌重構(gòu)，改善收縮功能。SHIFT試驗指出，通過超聲心動圖的連續(xù)觀察，伊伐布雷定能通過減慢心室率改善心力衰竭患者的左心室重構(gòu)[11，12]。因此心源性休克中，心率增快的代償性反應(yīng)可被多巴酚丁胺加重，心率增快通過影響左心室充盈、加重心肌耗氧，加速左心重構(gòu)等多發(fā)面因素抵消其增加心輸出量的有益作用，進(jìn)一步惡化心源性休克的泵衰竭和血流動力學(xué)狀態(tài)[13]，適當(dāng)?shù)男穆士刂朴兄诟纳菩脑葱孕菘说牟±砩韺W(xué)效應(yīng)。

2 伊伐布雷定的藥理學(xué)機制

在心臟起搏中，超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（hyperpolarizationactivated and cyclic nucleotide-gate cation channel，HCN）并受環(huán)核苷酸的調(diào)控。HCN通道是電壓依賴性門控通道，超極化激活的陽離子電流命名為If（funny current），If電流是內(nèi)向鈉、鉀離子流，它可以在超極化過程中被緩慢激活，決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此它控制著連續(xù)動作電位的間隔[14]。研究表明，伊伐布雷定可以以劑量依賴性的方式抑制If電流，通過降低竇房結(jié)節(jié)律的方式來減慢心率[15]。HCN通道僅存在于竇房結(jié)和視網(wǎng)膜，因此伊伐布雷定對其他離子通道并無影響，是一個特異性竇房結(jié)If選擇性抑制劑，不會減弱心肌收縮力和心輸出量，使其應(yīng)用于急性心衰甚至心源性休克中成為可能。伊伐布雷定主要經(jīng)肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能損傷患者禁忌。由于視網(wǎng)膜亦存在HCN通道，伊伐布雷定可通過抑制視網(wǎng)膜If電流導(dǎo)致患者出現(xiàn)光幻覺，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域出現(xiàn)短暫的亮度增強，通常由光強度的突然變化觸發(fā)。光幻覺反應(yīng)隨治療過程可消失，僅有1%的患者不能耐受而停藥[16]。伊伐布雷定降低心率作用緩和，臨床研究表明，伊伐布雷定降低能夠降低大約10次/min左右的心率，因而不會使心源性休克的代償性反應(yīng)受損，不會惡化血流動力學(xué)狀態(tài)[17，18]。目前常用的β-阻滯劑雖然能夠降低心率，但同時合并諸多不良反應(yīng)：影響心肌收縮力、雷諾反應(yīng)、誘發(fā)哮喘、加重變異性心絞痛等，其應(yīng)用受到限制[19]。目前，伊伐布雷定推薦用于竇性心律伴左心射血分?jǐn)?shù)＜35%，心率＞70次/min的慢性失代償心衰患者，并且已經(jīng)接受了足夠劑量的β-阻滯劑、ACEI和醛固酮抑制劑治療[20]。然而，由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，伊伐布雷定在急性左心衰和心源性休克中屬于禁忌，一方面認(rèn)為心率增快是心源性休克的代償性反應(yīng)而不應(yīng)予以干涉；另一方面目前關(guān)于伊伐布雷定的臨床試驗都將急性左心衰排除在外[21]。

3 伊伐布雷定聯(lián)合多巴酚丁胺用于心源性休克中的假設(shè)

研究表明，在急性左心衰竭和心源性休克中，心率與死亡率呈正相關(guān)，有效的心率控制能夠降低心源性休克的死亡率。多巴酚丁胺為代表的正性肌力藥物在治療心源性休克中起著關(guān)鍵作用，如前所述，其增加心率的作用會進(jìn)一步損害心肌收縮功能，導(dǎo)致惡性循環(huán)。前期的動物實驗表明，在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上聯(lián)用伊伐布雷定能夠抑制心率增加，提高多巴酚丁胺的正性肌力作用，改善血流動力學(xué)狀態(tài)。Lim等對心力衰竭狗模型的研究發(fā)現(xiàn)，通過配對起搏減慢心率，而保留正性肌力作用，能夠顯著改善心功能降低心肌耗氧[22]。Mert等研究了58例需要正性肌力藥支持、左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%的心源性休克患者，隨機分為伊伐布雷定組（n=29）和對照組（n=29），在給予多巴酚丁胺6h后進(jìn)行holter監(jiān)測，研究發(fā)現(xiàn)給予不同劑量的多巴酚丁胺時，聯(lián)用伊伐布雷定后，心率較基礎(chǔ)值無明顯改變（83±15 vs 84±15次/min）；而對照組心率明顯上升 （81±14 vs 101±10次/min），說明伊伐布雷定能夠完全逆轉(zhuǎn)多巴酚丁胺的正性變時作用。同時，伊伐布雷定能夠部分抑制多巴酚丁胺誘發(fā)的室性心律失常，在多巴酚丁胺5μg/kg/min劑量下，能夠減少43%的室性期前收縮；在10μg/kg/min劑量下能夠減少38%[23]。Bakkehaug等對缺血后心源性休克的豬模型研究表明，應(yīng)用多巴酚丁胺后，基礎(chǔ)心率上升20%～30%，聯(lián)用伊伐布雷定后，可有效降低聯(lián)用多巴酚丁胺后心率增加的20%～30%，并增加每搏輸出量，對心輸出量影響無影響[24]。目前，僅有Modify評估了伊伐布雷定在多臟器功能衰竭患者中降低心率的作用，關(guān)于多巴酚丁胺聯(lián)合伊伐布雷定降低心源性休克心率的前瞻性研究還未見報道，僅有部分個案證實了其有效性[25]。

4 臨床病例報道

盡管缺乏大規(guī)模臨床試驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，已有許多病例報道伊伐布雷定能夠降低多巴酚丁胺誘發(fā)的心動過速，改善心源性休克患者的血流動力學(xué)狀態(tài)。Link等[26]報道了1例50歲患者，既往缺血性心肌病和ICD植入史。此次因急性左心衰入院，入院時存在外周低灌注，血壓低（SBP：65～85mmHg），心率快（108 次/min）。 緊急進(jìn)行了冠脈造影未見有新發(fā)的血管阻塞。為維持有效的外周灌注和心輸出量，需要18μg/kg/min的多巴酚丁胺持續(xù)滴注，心率增至120次/min，且多巴酚丁胺劑量無法下調(diào)。此時聯(lián)用了伊伐布雷定，5d后心率下降至70～80次/min，3d后逐漸減量至停用多巴酚丁胺。血流動力學(xué)參數(shù)如每搏輸出量、心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度、外周血管阻力均有不同程度的改善。Gallet等[27]對9例不能進(jìn)行左心輔助裝置和心臟移植的頑固性心源性休克患者在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上聯(lián)用了伊伐布雷定，伊伐布雷定使心率降低18±11次/min左右，左心室充盈時間增加67±42ms。24h后收縮壓升高9±5mmHg，尿量增加 700±500ml，混合中心靜脈血氧飽和度增加 13±15%，NT-ProBNP 下降 2290±1712pg/m，7例患者成功撤離多巴酚丁胺好轉(zhuǎn)出院。Barillà等對急性心肌梗死合并心源性休克的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用伊伐布雷定，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組患者院內(nèi)死亡率較對照組下降約1/2，伊伐布雷定組患者心率、血壓、NT-ProBNP和LVEF均較對照組有所改善[28]。與傳統(tǒng)觀念相悖，心源性休克患者在多巴酚丁胺的基礎(chǔ)上下調(diào)心率，心輸出量并無下降，血流動力學(xué)有所改善。

5 結(jié)論

伊伐布雷定可通過降低心率作用抵消多巴酚丁胺的正性變時作用，使多巴酚丁胺成為一種純正性肌力藥物。伊伐布雷定能夠降低心率而不影響心輸出量，降低心肌耗氧，增加左心充盈，從而改善心源性休克患者的血流動力學(xué)狀態(tài)，可能成為治療心源性休克的新方法，但這種有益作用是否能降低病死率及改善預(yù)后仍需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗驗證。

6 參考文獻(xiàn)