與阿爾茨海默病相關(guān)的睡眠障礙研究進(jìn)展

陳泳均 綜述， 徐書雯審校

認(rèn)知功能下降和癡呆越來越成為全球健康衛(wèi)生的負(fù)擔(dān)，阿爾茨海默病(AD)是重中之重。AD主要臨床表現(xiàn)為逐漸出現(xiàn)并加重的記憶障礙，并有語言、視空間、理解、判斷、推理、計(jì)算和執(zhí)行等多種功能減退，除了認(rèn)知功能受損之外大部分患者伴有各種各樣癡呆相關(guān)的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)和人格改變，嚴(yán)重影響社交功能與生活質(zhì)量。睡眠障礙屬于BPSD的一種，常出現(xiàn)于AD的早期階段，甚至較輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment，MCI)出現(xiàn)更早，隨著AD病程的進(jìn)展睡眠障礙發(fā)病率逐步增高，與認(rèn)知功能的下降程度相關(guān)。AD睡眠障礙特點(diǎn)及其類型主要表現(xiàn)為：失眠、睡眠片段化、睡眠質(zhì)量差、日間過度嗜睡、睡眠過度、睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)、睡眠覺醒周期紊亂、快動眼睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、日落綜合征(sundowning syndrome，SDS)等。至今AD 患者睡眠障礙的主要機(jī)制尚未完全研究透徹，可能有：視交叉上核退變、松果體褪黑素分泌不足、食欲素系統(tǒng)過表達(dá)、基底前腦膽堿能神經(jīng)元退變等，合并其他慢性疾病、精神疾病、服用藥物等是睡眠障礙加重的因素[1，2]。本文將重點(diǎn)介紹AD相關(guān)睡眠障礙的機(jī)制及其互相關(guān)系。

1 AD睡眠障礙的流行病學(xué)及其類型、易感因素

睡眠在維持人體的正常生理功能、社會功能、促進(jìn)生長發(fā)育、記憶學(xué)習(xí)、精神情感中起著重要作用。睡眠障礙即是：睡眠和覺醒節(jié)律紊亂，造成睡眠質(zhì)量下降、睡眠時(shí)長減少及睡眠中出現(xiàn)異常行為。既往關(guān)于AD睡眠障礙研究報(bào)道的發(fā)病率約在21%～35%[3，4]，考慮是AD人群睡眠障礙發(fā)病率受地域、環(huán)境、性別、基因影響各不相同。睡眠障礙的病因繁多，常受自身健康因素、心理、社會、環(huán)境、遺傳、藥品等多種因素綜合影響，隨著年齡增長，睡眠障礙的易感因素越來越多，包括內(nèi)科慢性疾病或精神心理疾病，生活變化(如退休、喪親、社交減少互動)，環(huán)境變化(如養(yǎng)老院、外界噪音、配偶睡眠障礙)和使用藥物(利尿劑、興奮劑)，大部分老年人都存在對自己睡眠不滿意的情況。睡眠結(jié)構(gòu)的變化跟隨年齡的增長而改變，正常人隨著年齡的增加，入睡時(shí)間逐漸延長、深度睡眠時(shí)間減少、快速眼動睡眠減少、睡眠程度變淺易喚醒、片段化睡眠增加、覺醒次數(shù)增加，睡眠障礙可導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能、精神行為損害，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡率增加[5]。

老年人視交叉上核生理節(jié)律的振幅減小、細(xì)胞數(shù)量減少、神經(jīng)遞質(zhì)的水平下降、細(xì)胞膜及離子通道的功能受損、軸樹突的連接功能障礙[6]，導(dǎo)致視交叉上核(SCN)的節(jié)律紊亂，而 AD 患者的SCN除了上述的改變外還合并AD病理改變，更加劇了生理節(jié)律的紊亂，比正常老年人更容易發(fā)生睡眠障礙且程度較重，相較于正常老年人其特征性的睡眠改變?yōu)榭焖傺蹌铀?rapid eye movement sleep，REMS)的減少、淺睡眠期特征性睡眠波形態(tài)改變。

目前，睡眠障礙的分類可根據(jù)2013年頒布的《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版》(DSM-Ⅴ)，主要包括失眠障礙、過度嗜睡障礙、發(fā)作性睡病、與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、睡眠覺醒節(jié)律障礙、異態(tài)睡眠(包括非快速眼動睡眠喚醒障礙如夜驚、夢魘障礙、快速眼動睡眠行為障礙、不寧腿綜合征及物質(zhì)或藥物所致的睡眠障礙)等，AD 患者的睡眠障礙分類可參照DSM-Ⅴ分類，比較常見的是失眠障礙、睡眠呼吸障礙，較常引起認(rèn)知下降的是睡眠片段化及睡眠呼吸障礙。

2 AD睡眠障礙的產(chǎn)生機(jī)制

2.1 人類的正常睡眠結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生機(jī)制 正常人的睡眠時(shí)相按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(AASM)的分期可分為快速眼動期睡眠(REMS)和非快速眼動期睡眠 (non-rapid eye movement sleep，NREMS)，NREMS分為N1、N2、N3期睡眠，N1期為入睡期，N2期出現(xiàn)的睡眠紡錘波作為真正入睡的標(biāo)志，屬于淺度睡眠期，NREMS的N3期稱為慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)。NREMS和REM兩種睡眠狀態(tài)以大致90 min的節(jié)律周期性交替，其中N3期占15%～20%，REM占總睡眠的比例為20%～25%。NREMS睡眠以恢復(fù)機(jī)體功能、促進(jìn)生長為主，REM睡眠以記憶存儲、情緒調(diào)節(jié)為主。

目前認(rèn)為覺醒-睡眠的調(diào)節(jié)主要是通過內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)和晝夜生物節(jié)律系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的[7]，覺醒系統(tǒng)和睡眠系統(tǒng)通過相互抑制調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定，視交叉上核以24 h為周期實(shí)現(xiàn)對晝夜節(jié)律的起搏調(diào)控。中腦、腦橋、基底前腦水平的神經(jīng)核團(tuán)釋放的乙酰膽堿(Ach)、去甲腎上腺素(NE)、血清素、多巴胺(DA)、組胺、谷氨酸能及丘腦下部釋放的食欲素等神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)軸突上行輸送至下丘腦側(cè)部、基底前腦、大腦皮質(zhì)，進(jìn)而維持大腦的覺醒狀態(tài)[7]。睡眠則主要通過基底前腦、下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)釋放的γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽能神經(jīng)遞質(zhì)抑制網(wǎng)狀上行系統(tǒng)，使覺醒向睡眠轉(zhuǎn)變。在覺醒期間，單胺能核神經(jīng)元抑制VLPO神經(jīng)元，且食欲素神經(jīng)元可穩(wěn)定單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的作用，而在睡眠期，VLPO神經(jīng)元抑制單胺能和食欲素能神經(jīng)元，這種VLPO神經(jīng)元和單胺能神經(jīng)元之間的相互抑制形成了經(jīng)典的觸發(fā)器開關(guān)機(jī)制(The flip-flop switch)[8]。

2.2 AD患者睡眠障礙及其產(chǎn)生機(jī)制 SCN作為生理節(jié)律調(diào)節(jié)中樞，可整合內(nèi)源性節(jié)律系統(tǒng)和外界周期的變化信號(即為外源性授時(shí)因子)，白天光信號刺激SCN，SCN抑制松果體分泌褪黑素，血漿褪黑素濃度降低，從而維持覺醒狀態(tài)，夜晚失去光照刺激時(shí)，SCN刺激松果體褪黑素分泌，褪黑素可作用于SCN，使神經(jīng)細(xì)胞活性受到抑制，從而促進(jìn)睡眠。視網(wǎng)膜接受光信號并通過視網(wǎng)膜下丘腦束將信號傳至SCN，該神經(jīng)傳導(dǎo)路徑受損即導(dǎo)致SCN不能準(zhǔn)確接受外界授時(shí)因子的信號，進(jìn)而影響節(jié)律的調(diào)節(jié)。研究證實(shí)AD患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)也存在不同程度的退行性改變，在AD患者視網(wǎng)膜中，專門負(fù)責(zé)晝夜節(jié)律活動、褪黑激素釋放的黑色素視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(mRGC)內(nèi)部和周圍的Aβ積聚非常明顯，還證實(shí)尸檢AD視網(wǎng)膜標(biāo)本中mRGC的丟失與Aβ沉積相關(guān)，這些結(jié)果都支持mRGC變性是AD晝夜節(jié)律功能障礙的原因[9]。

褪黑素除了參與調(diào)節(jié)睡眠之外，還發(fā)揮抗Aβ聚集作用，減輕Aβ誘導(dǎo)的體外和體內(nèi)神經(jīng)毒性，褪黑激素在線粒體功能水平上提供神經(jīng)保護(hù)，減少細(xì)胞中的tau蛋白過度磷酸化[10，11]。褪黑素的分泌量在35歲以后明顯下降，平均每 10年降低 10%～15%，而老年睡眠障礙患者褪黑素下降更加明顯，分泌量較年輕分泌高峰期下降9倍，隨著年齡的增長，正常的老化視交叉上核神經(jīng)元數(shù)目及體積減少，因此其刺激褪黑素分泌的上游神經(jīng)元減少，再合并視交叉上核出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)和 Aβ沉積[12]，因此在節(jié)律調(diào)整方面AD患者明顯困難。

Aβ主要存在大腦細(xì)胞外間隙，其產(chǎn)生速度受軸突活性的影響，白天覺醒時(shí)產(chǎn)生速度最快，夜間睡眠時(shí)產(chǎn)生速度開始減低，在慢波睡眠時(shí)減至最低，此時(shí)大腦皮質(zhì)代謝率減低、軸突連接受到抑制。腦脊液(CSF)通過AQP4水通道蛋白的介導(dǎo)與腦間質(zhì)液(ISF)交換并清除Aβ[13]。Aβ斑塊形成和聚集取決于腦間質(zhì)液(ISF)Aβ的濃度，而Aβ的含量與睡眠-覺醒節(jié)律以及食欲素水平緊密相連，Aβ的濃度水平呈現(xiàn)24 h波動性，正午12點(diǎn)左右Aβ濃度最低，然后逐漸升高至24點(diǎn)達(dá)最高峰，隨著深睡眠的開始其濃度逐漸下降，其變化曲線類似正弦波，在人體中晚上20～22點(diǎn)Aβ的平均濃度較白天9～10點(diǎn)高出27.6%，總體而言Aβ的濃度跟白天覺醒的總時(shí)間呈正相關(guān)，相反地，Aβ的濃度跟夜間睡眠的總時(shí)間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，急性睡眠障礙、睡眠剝奪以及腦內(nèi)灌注食欲素可增加腦內(nèi) Aβ的聚集[14]，進(jìn)而影響睡眠節(jié)律中樞SCN，加劇了睡眠障礙，長此以往會加速AD的進(jìn)展。

基底前腦膽堿能纖維的退變也是導(dǎo)致睡眠節(jié)律紊亂的原因之一，SCN接受基底前腦膽堿能纖維的投射，膽堿能神經(jīng)元在睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)變中起著重要作用，膽堿能神經(jīng)元興奮可以使睡眠時(shí)相從SWS進(jìn)入覺醒或REM睡眠[15]，AD患者該通路中的膽堿能神經(jīng)纖維受損缺失，導(dǎo)致AD 患者的REM睡眠時(shí)間及比例減少。

此外，外部授時(shí)因子的減少同樣導(dǎo)致生理節(jié)律紊亂，每天在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受光照是睡眠質(zhì)量的保證[16]。運(yùn)動可以影響內(nèi)源性生物鐘基因在SCN的表達(dá)，白天久坐不運(yùn)動也會導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生。食欲素是一種保持覺醒并增加食欲的多肽，研究發(fā)現(xiàn)AD患者食欲素系統(tǒng)表達(dá)亢進(jìn)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)覺醒-睡眠周期的神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)絡(luò)失衡，從而導(dǎo)致夜間覺醒[17]。AD導(dǎo)致的抑郁、焦慮等其他BPSD，會從心理層面影響睡眠質(zhì)量，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠障礙[18]。睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)涉及各個(gè)不同腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用，而這些腦區(qū)的神經(jīng)元跟認(rèn)知、記憶功能相關(guān)，所以AD和其他類型癡呆經(jīng)常伴有睡眠障礙。

3 AD與睡眠障礙的相關(guān)性

AD 患者睡眠障礙的表現(xiàn)主要有失眠、片段化睡眠、過度嗜睡、睡眠呼吸障礙、睡眠覺醒節(jié)律紊亂、異態(tài)睡眠(快速眼動睡眠行為障礙、不寧腿綜合征)等，AD 患者在癡呆發(fā)生前10～15年就可能出現(xiàn)睡眠障礙[19]。有學(xué)者探討了睡眠的參數(shù)與神經(jīng)影像學(xué)檢查所示的Aβ淀粉樣蛋白沉積的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間較短和睡眠質(zhì)量差與Aβ增加相關(guān)[20]。與正常老年人相比，AD 患者睡眠障礙的類型跟睡眠結(jié)構(gòu)的改變無特別差異，只是患病程度較沒有AD的老年人重，AD患者第N1期時(shí)限延長(即睡眠潛伏期延長)、N2期紡錘波和k復(fù)合波形態(tài)改變，快動眼 (REM)睡眠減少(考慮與基底前腦膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān))、片段化睡眠更加嚴(yán)重、睡眠效率下降、總睡眠時(shí)間減少[21]。一項(xiàng)縱向隨訪研究表明REM睡眠時(shí)間占總睡眠時(shí)間百分比低、REM睡眠潛伏期較長均與癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[22]。

3.1 睡眠對AD患者的影響 既往研究表明身心壓力通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)可能會加速AD的進(jìn)展，長期睡眠障礙可能會充當(dāng)慢性應(yīng)激源，導(dǎo)致應(yīng)激激素分泌增加，進(jìn)而導(dǎo)致多種神經(jīng)精神障礙[23]。長期睡眠障礙和急性睡眠剝奪通過調(diào)控交感神經(jīng)、Aβ蛋白沉積、氧化應(yīng)激、炎癥、血管損傷等影響AD的發(fā)生和進(jìn)展。有學(xué)者通過meta分析發(fā)現(xiàn)：伴有睡眠障礙的人群發(fā)生AD、認(rèn)知功能損害、前臨床AD的危險(xiǎn)分別是無睡眠障礙人群的1.55、1.65、3.78倍[24]。下面綜述幾種常見的睡眠障礙對AD的影響。

3.1.1 失眠 失眠表現(xiàn)為入睡困難(入睡時(shí)間超過30 min)、維持睡眠困難、睡眠質(zhì)量下降，其本身可作為一種癥狀，也作為一種疾病。跟其他類型癡呆相比，AD的失眠障礙患者明顯較多，約占50%[25]?？紤]失眠也是通過興奮HPA軸導(dǎo)致AD的發(fā)生。既往有關(guān)失眠與認(rèn)知障礙的橫斷面很多，但無法得出一致的結(jié)論，有學(xué)者針對既往前瞻性研究的薈萃分析得出：失眠與全因癡呆存在顯著關(guān)聯(lián)，患有失眠的人群進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是無失眠人群的1.53倍，并與先前一個(gè)隨訪9年的研究成果一致：自述睡眠減少人群的癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高75%，AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)翻倍[26]。但近期一項(xiàng)納入更多原始研究的薈萃分析表明：失眠并不是全因癡呆的危險(xiǎn)因素[27]?？紤]到有些研究是采用自我調(diào)查問卷的形式來獲取數(shù)據(jù)，未能真實(shí)客觀地反映睡眠狀況，未來努力的方向是使用先進(jìn)的技術(shù)更加客觀地去反映真實(shí)的睡眠情況。

3.1.2 睡眠片段化 一項(xiàng)前瞻性研究針對無認(rèn)知障礙人群的長期睡眠體動記錄儀研究采用了kRA系數(shù)(代表了每15s時(shí)間內(nèi)患者覺醒的概率)來實(shí)時(shí)反映睡眠是否受到中斷，不同于傳統(tǒng)的睡眠參數(shù)如睡眠效率(SE)、入睡后覺醒時(shí)間(WASO)，改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)方法，結(jié)果提示：睡眠片段化較重的患者老年癡呆和認(rèn)知功能下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是睡眠片段化較輕患者的1.5倍[28]。對于睡眠片段化與認(rèn)知障礙的關(guān)系研究中，大部分研究都指向睡眠片段化與認(rèn)知功能下降有關(guān)，對于認(rèn)知正常的老年群體，睡眠片段化的增加導(dǎo)致了腦脊液Aβ的減少即提示在大腦Aβ的沉積增加，高質(zhì)量的睡眠可降低APOEε4等位基因陽性人群AD、認(rèn)知下降、神經(jīng)纖維纏結(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3.1.3 睡眠呼吸障礙(SDB) Osorio等[30]針對AD伴有SDB患者行腦脊液及其PET代謝率的評估，提示這類病人腦脊液的Aβ、tau蛋白明顯升高并有顳葉內(nèi)側(cè)代謝率的下降，提示SDB加重了AD的病理負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道70%的AD患者存在SDB，尤其以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)多見，其中30%患者為中重度患者。OSAHS可以引起包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能等多個(gè)認(rèn)知域的損害。兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，睡眠呼吸紊亂患者的氧減指數(shù)(ODI)升高、低氧狀態(tài)下睡眠時(shí)間增多會導(dǎo)致未來3～5年發(fā)生MCI及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加[31，32]。OSAHS還可使 MCI及AD發(fā)生年齡提前，而持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療可顯著延遲OSAHS患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[33]。OSAHS發(fā)生認(rèn)知功能障礙主要與間歇性缺氧、高碳酸血癥，以及腦血流量的改變相關(guān)[34]。并且 OSAHS繼發(fā)的心血管并發(fā)癥、炎性反應(yīng)、腦結(jié)構(gòu)改變、代謝改變和腦血流紊亂也參與認(rèn)知障礙的發(fā)生[35]。由于OSAHS認(rèn)知障礙發(fā)生率在所有睡眠障礙類型中較高，因此有必要隨訪那些伴有認(rèn)知能力下降的高風(fēng)險(xiǎn)患者并積極預(yù)防[34]。

快速眼動睡眠行為障礙(RBD)：RBD主要見于 50歲以后的男性，其特點(diǎn)是患者在深睡眠期會出現(xiàn)夢境異常、暴力性復(fù)雜運(yùn)動行為，如夢境相關(guān)的激烈語言、尖叫、踢蹬和擊打等，產(chǎn)生睡眠相關(guān)性損傷較常見，導(dǎo)致患者自己及其同伴的損傷，且較為嚴(yán)重[36]。RBD往往出現(xiàn)在神經(jīng)退變性疾病之前，RBD患者中約有35%～50%出現(xiàn)輕度認(rèn)知損害，受損最嚴(yán)重的是視空間能力，更差的執(zhí)行功能是進(jìn)展為神經(jīng)退變性疾病的重要預(yù)測因子，多數(shù)患者進(jìn)展為PD或者LBD，僅僅少數(shù)進(jìn)展為AD[37]。

白天過度嗜睡(EDS)：是指白天覺醒期間無法維持所需求的清醒度和警覺狀態(tài)，并且不能意識到在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候睡著，癥狀持續(xù)長達(dá)3個(gè)月。既往研究提示EDS與AD的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，最近一項(xiàng)針對無癡呆正常老年人長達(dá)7年縱向研究顯示：基線EDS評分越高，大腦Aβ敏感區(qū)域(尤以前扣帶回、楔前葉為甚)的PiB-PET掃描有著更高的攝取率，這表明EDS患者更容易受到與阿爾茨海默病有關(guān)的病理變化的影響[38]。EDS也受夜間睡眠障礙的影響，當(dāng)合并其他睡眠障礙時(shí)，EDS可作為繼發(fā)的一種癥狀，嚴(yán)重影響AD患者的日常生活。

睡眠時(shí)長：一項(xiàng)針對社區(qū)老年人睡眠時(shí)長及認(rèn)知功能的橫斷面研究結(jié)果顯示：每日睡眠時(shí)間大于9 h者對比每天睡眠6～8 h者M(jìn)MSE評分顯著下降，作者考慮睡眠時(shí)間延長可能與夜間睡眠片段化有關(guān)，導(dǎo)致睡眠需求量增加，但實(shí)際睡眠效率下降[39]。類似研究也發(fā)現(xiàn)每晚睡覺時(shí)間>9 h的患者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更大[40]。睡眠時(shí)長縮短也與認(rèn)知能力的降低相關(guān)，睡眠時(shí)間≥5 h的女性比睡眠時(shí)間>7 h的女性的認(rèn)知功能更差[41]。

晝夜節(jié)律紊亂：隨著年齡增加，晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生也增加，尤其常見于AD患者。跟節(jié)律紊亂的組相比，節(jié)律較固定的組癡呆程度較低。癡呆的程度與更早的節(jié)律峰值時(shí)間和較短的峰值活動持續(xù)時(shí)間相關(guān)聯(lián)[42]。

日落綜合征(SDS)：表現(xiàn)為下午日落時(shí)分和夜間出現(xiàn)的異常精神行為的加劇，呈意識模糊狀態(tài)，主要表現(xiàn)為大喊大叫、胡言亂語、激越、攻擊性行為等。有氧運(yùn)動(AE)和認(rèn)知訓(xùn)練(CT)可以降低皮質(zhì)醇水平，有學(xué)者針對存在日落綜合征的AD患者行有氧運(yùn)動(AE)和認(rèn)知訓(xùn)練(CT)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用AE或者AE+CT治療的組激越行為明顯減少、唾液皮質(zhì)醇水平下降，CT組和未治療組無明顯改善、皮質(zhì)醇水平高于癥狀改善組，提示激越行為的減少與皮質(zhì)醇的水平密切相關(guān)，揭示SDS發(fā)病可能與HPA軸過度激活及皮質(zhì)醇產(chǎn)生過多有關(guān)[43]。

不安腿綜合征(RLS)：主要表現(xiàn)為夜間休息時(shí)，腿部極度的不適感，有強(qiáng)烈的活動下肢愿望，活動后癥狀緩解，大約80%不寧腿綜合征患者中存在周期性肢體運(yùn)動(PLMS)，病情嚴(yán)重時(shí)可累及患者手臂，導(dǎo)致睡眠片段化。該病的發(fā)病率遂年齡增長而升高，尤其在女性患者，其癥狀更加頻繁、嚴(yán)重，臨床常見于帕金森病前期和帕金森病患者。約4%～5.5%的AD患者合并RLS，其真實(shí)發(fā)病率可能較高，因?yàn)锳D患者通常不能準(zhǔn)確主訴RLS的癥狀。

另外，人為地進(jìn)行睡眠剝奪也印證了睡眠缺乏導(dǎo)致認(rèn)知損傷，并且通過睡眠恢復(fù)后，神經(jīng)認(rèn)知功能也無法完全恢復(fù)[44]。

3.2 AD對睡眠的影響 AD患者通過食欲素水平升高作用于睡眠-覺醒節(jié)律中樞，導(dǎo)致覺醒時(shí)間延長，一項(xiàng)研究通過對比不同程度癡呆患者的腦脊液Aβ、tau蛋白及食欲素濃度，發(fā)現(xiàn)中重度癡呆患者表達(dá)的食欲素較對照組明顯增多、睡眠質(zhì)量較對照組顯著下降[45]。目前研究發(fā)現(xiàn)AD患者的睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)發(fā)生率較高，SAS可能與AD患者的睡眠結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能下降有關(guān)，通過治療SAS從而改善AD的睡眠和認(rèn)知。

Ju等[46]評估了142例認(rèn)知正常的中老年人，尋找自我報(bào)告的睡眠參數(shù)與腦脊液(CSF)檢查所示的Aβ沉積的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)：CSF中提示Aβ含量低(提示Aβ沉積于大腦)的受試者有32例(22.5%)，對比平均睡眠效率，這32例的睡眠質(zhì)量較其他受試者差(80.4% vs. 83.7%)，提示睡眠障礙可能為阿爾茨海默病的早期征象，睡眠-覺醒紊亂常見于阿爾茨海默病，但是它們與認(rèn)知損害出現(xiàn)時(shí)間先后尚不清楚。

總之，睡眠障礙可以出現(xiàn)在AD病程的任何時(shí)期，睡眠障礙的出現(xiàn)加速了AD病程的進(jìn)展，而隨著AD病程的加重，睡眠障礙的發(fā)生率也越來越高，兩者之間呈相互促進(jìn)關(guān)系。

此外，這里我們要區(qū)分幾個(gè)概念：(1)AD相關(guān)睡眠障礙：即在 AD 患病之前并不存在睡眠障礙，AD發(fā)病后逐漸出現(xiàn)的睡眠障礙，且睡眠障礙的類型和嚴(yán)重程度會隨 AD 病程的變化而改變；(2)AD合并睡眠障礙：即患者存在原發(fā)性睡眠障礙；因睡眠障礙導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，這兩類患者往往很難完全區(qū)分，因?yàn)锳D的病理早在發(fā)病前10余年就已經(jīng)存在，在這段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的睡眠障礙究竟是因AD引起，還是別有病因，難以從時(shí)間角度定論，這兩種類型可能存在不一樣的機(jī)制，因此治療病人的時(shí)候要加以區(qū)分。AD睡眠障礙發(fā)生率高，是影響AD患者生活質(zhì)量、疾病進(jìn)程的重要因素，耗費(fèi)大量社會資源。早期有效地干預(yù)睡眠質(zhì)量可以延緩癡呆的發(fā)展進(jìn)程，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)作為一種無創(chuàng)式監(jiān)測手段，在臨床上具有很好的依從性，特別適用于無法主訴其睡眠障礙的癡呆患者，并可提高睡眠障礙的確診率，值得用于評估癡呆的進(jìn)展程度。

在病程早期階段，當(dāng)認(rèn)知能力尚未受損時(shí)，睡眠障礙已可成為AD的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，加以預(yù)防，有可能會避免進(jìn)展成為AD或者延緩成為AD，減輕社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于新近出現(xiàn)的睡眠障礙患者，進(jìn)行篩查認(rèn)知量表、頭部MRI檢查、PSG檢測，定期隨訪認(rèn)知功能的變化及睡眠情況，可能會成為未來預(yù)防AD的趨勢。