煙霧病的治療進(jìn)展

徐佳麗， 李思頡綜述， 吉訓(xùn)明審校

煙霧病(moyamoya Disease)是慢性閉塞性腦血管病又名自發(fā)性基底動(dòng)脈環(huán)閉塞癥，主要特點(diǎn)是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈終末端和(或)大腦前、中動(dòng)脈起始段不明原因進(jìn)行性狹窄甚至閉塞，并形成顱底異常血管網(wǎng)，此時(shí)行腦血管造影似“煙霧”，故又名煙霧病[1]。由于人們對煙霧病的認(rèn)識進(jìn)一步加深，加上影像學(xué)技術(shù)越來越來發(fā)達(dá)，確診率逐年增長。由于病因不明，內(nèi)科治療尚無有效藥物，目前臨床上煙霧病的治療方式仍然以外科手術(shù)為主。

1 Moyamoya病的發(fā)病機(jī)制

煙霧病的病因仍然不明確，其發(fā)病過程十分復(fù)雜，可能主要由遺傳和環(huán)境因素共同決定。在基因?qū)用嫔希絹碓蕉嗟难芯勘砻鬟z傳因素在煙霧病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。流行病學(xué)也顯示出明顯的家族聚集傾向及種族差異性(高發(fā)于亞裔、非裔，特別是東亞地區(qū)的中國，日本和韓國，而白種人發(fā)病率較低[2])。同卵雙胞胎共患病的概率可以高達(dá)80%[3]。家族發(fā)病率大約占總發(fā)病率的10%～15%[4，5]。2011年Liu等研究證實(shí)環(huán)指蛋白213(RNF213)是煙霧病的遺傳易感基因[6]。該基因的發(fā)現(xiàn)對明確煙霧病的發(fā)病機(jī)制有指導(dǎo)性的意義。除了RNF213外，還有很多染色體位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，但需要被進(jìn)一步研究證實(shí)。

在分子層面上，血管源性細(xì)胞因子已被證實(shí)在煙霧病的發(fā)病機(jī)制起到重要作用，如血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等[7]，通過各自的機(jī)制促進(jìn)大血管閉塞以及側(cè)支血管的生成。煙霧病的兩個(gè)主要病理學(xué)特點(diǎn)是血管進(jìn)行性狹窄甚至閉塞和顱底異常血管網(wǎng)(煙霧血管)的建立。病變的血管內(nèi)膜平滑肌增生，血管中層萎縮，并伴隨不規(guī)則的彈力纖維細(xì)胞增生。顱底增生的血管網(wǎng)動(dòng)脈通常異常擴(kuò)張，增生的代償血管顯示出與血流增加相關(guān)的跡象，包括斷裂的彈力膜，變薄的血管中層，以及微小動(dòng)脈瘤的形成。由基礎(chǔ)疾病以及已知病因如：動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、神經(jīng)纖維瘤病、腦腫瘤、唐氏綜合征、顱腦損傷、放射損傷、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等引起的煙霧病樣血管影像改變稱為煙霧綜合征[8]。

2 煙霧病的臨床表現(xiàn)和診斷

煙霧病的臨床表現(xiàn)包括短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、腦梗死、腦出血、癲癇發(fā)作、頭痛以及認(rèn)知障礙[3]。最常見的是腦缺血癥狀，如短暫腦缺血發(fā)作、腦梗死，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙、感覺異常、癲癇發(fā)作等。情緒激動(dòng)、哭鬧、會誘導(dǎo)TIA發(fā)作。煙霧病腦梗死部位多位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，常發(fā)生于額葉、顳葉、枕頂葉及邊緣葉。腦出血多見于成人煙霧病患者，腦出血部位為腦室、丘腦、紋狀體等，少數(shù)可累及腦葉及蛛網(wǎng)膜下腔。

煙霧病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”為數(shù)字減影血管造影(DSA)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為[9]：①頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈起始段狹窄或閉塞；②腦底鄰近狹窄或閉塞血管的異常血管網(wǎng)形成；③雙側(cè)受累；④無其他明確原因。滿足上述3個(gè)條件并排除系統(tǒng)性疾病后診斷即可成立。兒童的單側(cè)病變也診斷為煙霧病。DSA是有創(chuàng)性檢查，技術(shù)要求高，當(dāng)其無法施行，而MRI和(或)MRA顯示以下表現(xiàn)時(shí)可診斷：(1)MRA提示頸內(nèi)動(dòng)脈終末段和(或)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始段狹窄或閉塞；(2)MRA提示基底節(jié)區(qū)異常血管網(wǎng)(MRI顯示同側(cè)基底節(jié)區(qū)2個(gè)以上明顯的血管流空影，也可認(rèn)為有異常血管網(wǎng))；(3)上述表現(xiàn)為雙側(cè)。

根據(jù)DSA的結(jié)果，煙霧病可根據(jù)Suzuki等提出的分級方法分為六級：Ⅰ級為頸內(nèi)動(dòng)脈終末段狹窄；Ⅱ級開始出現(xiàn)煙霧樣血管；Ⅲ級頸內(nèi)動(dòng)脈進(jìn)行性狹窄伴有明顯增多的煙霧血管；Ⅳ級開始出現(xiàn)頸外動(dòng)脈向顱內(nèi)代償；Ⅴ級 頸外動(dòng)脈向顱內(nèi)形成大量代償伴有煙霧血管減少；Ⅵ級 頸內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞，煙霧血管消失[1]。

3 煙霧病的治療

目前煙霧病的治療主要分為外科手術(shù)治療和內(nèi)科藥物治療。

3.1 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)主要為腦血管重建術(shù)，分為直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)、聯(lián)合血管重建術(shù)。目前尚無公認(rèn)的手術(shù)治療適應(yīng)證，日本厚生省1997版指南中提出，手術(shù)指征應(yīng)包含兩方面：(1)存在腦缺血導(dǎo)致的癥狀；(2)局部腦血流量減少，腦血管反應(yīng)性下降和腦血管儲備能力降低。在2012版的新指南指出，當(dāng)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)(single photon emission computed tomography，SPECT)檢查提示大腦缺血時(shí)，應(yīng)考慮腦血管重建術(shù)。指南提出對于單側(cè)煙霧病兒童患者，只要無癥狀側(cè)腦缺血不嚴(yán)重，可以待其缺血癥狀改善后行血管重建術(shù)，但目前有一些學(xué)者提出長時(shí)間慢性缺血會影響兒童的認(rèn)知發(fā)育，尤其是智力，故認(rèn)為需盡早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)；對于出血型煙霧病患者，即使腦血管儲備能力未下降也應(yīng)及時(shí)行腦血管重建術(shù)，以預(yù)防再次出血的發(fā)生。但尚缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對照研究證實(shí)[2]。目前煙霧病患者的認(rèn)知功能損害也越來越受重視，部分學(xué)者認(rèn)為存在認(rèn)知功能損害的煙霧病患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血管重建術(shù)治療[10，11]。Peicong等研究[12]發(fā)現(xiàn)Suzuki晚期(Ⅳ～Ⅵ期)的煙霧病患者手術(shù)后卒中復(fù)發(fā)率相對于保守治療患者并沒有明顯降低，提示了Suzuki晚期煙霧病患者進(jìn)行血管重建術(shù)不一定受益。

3.1.1 缺血型煙霧病手術(shù)治療 日本厚生省顱底動(dòng)脈環(huán)自發(fā)性閉塞(煙霧病)病理與治療研究委員會2012版的診斷與治療指南明確指出，對表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者行外科血管重建術(shù)是有效的[9]。直接血管重建術(shù)，主要應(yīng)用頸外動(dòng)脈的分支(最常用顳淺動(dòng)脈)作為供體血管吻合到皮質(zhì)動(dòng)脈(通常是大腦中動(dòng)脈的分支)，如顳淺動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈吻合，或枕動(dòng)脈與大腦中、后動(dòng)脈吻合等[13]。主要目的是通過顱外動(dòng)脈系統(tǒng)與腦皮質(zhì)血管吻合的方式建立有效的側(cè)支循環(huán)，改善煙霧病患者的腦血液供應(yīng)，從而改善腦缺血癥狀，降低腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。該術(shù)式適用于成人，起效較快，能較快地改善局部血流灌注。該術(shù)式術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較高：如過度灌注綜合征、術(shù)后卒中事件等。

間接血管重建術(shù)是使用血管化的組織(如肌肉、硬腦膜或顳淺動(dòng)脈)放置在大腦表面促進(jìn)形成新的血管網(wǎng)，如腦-硬腦膜-動(dòng)脈血管貼敷/融通術(shù)(encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS)、顳肌敷貼、腦-硬膜貼敷術(shù)、多點(diǎn)顱骨鉆孔術(shù)、腦-硬腦膜-動(dòng)脈-肌-血管貼敷/融通術(shù)。該種方法能促進(jìn)生成新生血管，且側(cè)支血管的形成，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥相對較低。但其缺點(diǎn)是側(cè)支循環(huán)形成緩慢。主要適用于兒童煙霧病患者及不適宜做直接血管重建術(shù)的患者。目前使用最廣泛的間接手術(shù)是EDAS。

間接血管重建術(shù)旨在促進(jìn)新的血管網(wǎng)形成，側(cè)支化過程延緩，但血管重建范圍不可預(yù)測；直接血管重建術(shù)可選擇性地立即灌注缺血區(qū)域，但可能導(dǎo)致高灌注綜合征的并發(fā)癥。于是許多外科醫(yī)生將顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈直接吻合術(shù)與間接血管重建術(shù)結(jié)合起來，意在擴(kuò)大血管重建范圍的同時(shí)減少并發(fā)癥。使用SPECT對手術(shù)患者腦血流灌注進(jìn)行半定量評估，發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)明顯改善了煙霧病患者的腦血流灌注[14]。且大量研究顯示血管重建術(shù)可以降低煙霧病患者卒中復(fù)發(fā)率和短暫腦缺血發(fā)作的頻率[15，16]。

也有文獻(xiàn)報(bào)道血管重建術(shù)能提高煙霧病患者日常生活能力以及改善高級皮質(zhì)功能[17]。由于長期慢性低灌注，煙霧病患者存在明顯的認(rèn)知功能受損。目前煙霧病患者的認(rèn)知功能受損也日益受到關(guān)注，兒童患者智力及認(rèn)知功能有顯著下降，成人煙霧病患者也被證實(shí)約有30%存在認(rèn)知功能損害，其中執(zhí)行能力受損最顯著[10，11]。

兒童智力受損表現(xiàn)較明顯，且認(rèn)知功能急劇下降，有學(xué)者認(rèn)為兒童煙霧病患者應(yīng)及早進(jìn)行有效的血管重建術(shù)，改善腦血流灌注從而保護(hù)患者的認(rèn)知功能。很多研究證實(shí)血管重建術(shù)能改善兒童煙霧病患者認(rèn)知功能[18，19]。

血管重建術(shù)對成人煙霧病認(rèn)知功能的改善還具有爭議。Baek等對5例行直接血管重建術(shù)的煙霧病患者的術(shù)前術(shù)后認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能(特別是記憶力)有顯著改善[20]；2017年Zeifert等對84例成人煙霧病患者行術(shù)前及術(shù)后6 m的認(rèn)知功能評估，結(jié)果顯示在短期內(nèi)(半年)認(rèn)知功能并沒有明顯改善[21]。

所以血管重建術(shù)能有效降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率以及短暫腦缺血的發(fā)作頻率，但是否能改善慢性低灌注引起的認(rèn)知功能受損尚不明確。

3.1.2 出血型煙霧病手術(shù)治療 成人煙霧病患者更容易出現(xiàn)出血性卒中，包括腦室內(nèi)出血、腦內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血[2]。大部分研究學(xué)者認(rèn)為出血性卒中與煙霧病患者Willis環(huán)的小動(dòng)脈瘤、煙霧血管因管壁脆弱且過度擴(kuò)張形成的微小動(dòng)脈瘤相關(guān)。出血型煙霧病患者出血再發(fā)率為7.09%/y[22]，危害極大。理論上血管重建術(shù)可減少顱內(nèi)自發(fā)性側(cè)支血管過度擴(kuò)張所致微動(dòng)脈瘤形成，以及其破裂引起的顱內(nèi)出血。但目前血管重建術(shù)對于出血型煙霧病患者的療效存在爭議。

1996年Houkin等提出血管重建術(shù)并不是總能降低出血型煙霧病的再出血風(fēng)險(xiǎn)，但是可能明顯通過改善腦血流灌注而使煙霧狀血管減少，從而減小再出血風(fēng)險(xiǎn)[23]。1997年Ikezaki及2005年Zheng等研究顯示手術(shù)治療相比于保守治療并不能明顯降低再出血風(fēng)險(xiǎn)[24，25]。

而2000年Kawaguchi等研究指出手術(shù)治療能夠降低再出血風(fēng)險(xiǎn)和缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率[26]。2017年Wang等對出血型煙霧病患者的治療及預(yù)后進(jìn)行了meta分析，指出血管重建術(shù)相比于保守治療能夠明顯降低出血型煙霧病的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率，推薦出血型煙霧病患者首選手術(shù)治療[27]。

有學(xué)者提出合并較小顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的煙霧病患者行血管重建術(shù)后動(dòng)脈瘤可能會消失，可先行血管重建術(shù)治療；合并較大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的煙霧病患者在血管重建術(shù)前應(yīng)考慮先處理動(dòng)脈瘤，若采用血管內(nèi)介入治療，需同時(shí)評估患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[28，29]。

3.2 內(nèi)科治療 內(nèi)科治療方面，針對煙霧病目前沒有有效的單純藥物治療，主要是對癥支持治療或是用于圍術(shù)期管理。臨床上單純內(nèi)科藥物治療主要適用于病情癥狀較輕或不能耐受手術(shù)的煙霧病患者，主要目的是為了防治腦血栓形成并維持腦血容量，且針對患者的癥狀(如頭痛、癲癇)給予相應(yīng)的藥物治療。

當(dāng)處于煙霧病所導(dǎo)致的腦缺血急性期時(shí)，對腦梗死的成人煙霧病患者，可應(yīng)用抗血小板藥物或抗凝藥物(如奧扎格雷、阿加曲班、肝素)，禁忌靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)進(jìn)行溶栓治療。

對于缺血型煙霧病的二級預(yù)防，既往研究表明乙酰水楊酸或其他抗血小板藥物，可能會阻止煙霧病患者血管狹窄進(jìn)一步加重。有尸檢發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄處有相對新鮮血栓，因此這些抗血小板藥物對伴隨動(dòng)脈粥樣硬化的成人煙霧病患者可能也有一定療效。非亞洲專家推薦抗血小板藥物治療，而亞洲專家則不推薦。2012年指南提出缺血型煙霧病患者二級預(yù)防時(shí)長期服用抗血小板藥物，會增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，使缺血型向出血型轉(zhuǎn)化。無癥狀性煙霧病患者，明確不推薦服用阿司匹林[9]。由煙霧病導(dǎo)致腦出血的患者應(yīng)立即停用抗血小板、抗凝等藥物，可以使用止血藥物，抗血管痙攣及抗纖維蛋白溶解藥等。除了預(yù)防血栓形成，還需注意防止患者因癲癇發(fā)作過度出汗而脫水導(dǎo)致血容量下降，要及時(shí)補(bǔ)充有效循環(huán)血量[2]。

對并發(fā)癥的治療和控制：癲癇發(fā)作時(shí)可合理使用抗癲癇藥(卡馬西平等)；頭痛時(shí)可選擇止疼藥，鈣離子通道阻滯劑效果較好，但需要注意其可引起低血壓，導(dǎo)致腦血流灌注進(jìn)一步下降，增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[30]。類固醇則用于不自主運(yùn)動(dòng)或短暫性腦缺血頻繁發(fā)作。

在圍術(shù)期及術(shù)后應(yīng)用藥物也有研究。有研究表明[31]，辛伐他汀可配合聯(lián)合血管重建治療，且能顯著改善腦缺血區(qū)域血運(yùn)，促進(jìn)腦缺血區(qū)血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立。他汀類藥物如辛伐他汀能動(dòng)員骨髓內(nèi)皮干細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞增殖，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的可塑性，促進(jìn)血管生成，協(xié)同血管重建增加局部腦組織供血。Uchino等研究發(fā)現(xiàn)血管重建術(shù)圍術(shù)期使用依達(dá)拉奉可以減少過度灌注引起的短暫神經(jīng)功能缺失[32]。術(shù)后服用阿司匹林被認(rèn)為并不能降低缺血性腦卒中發(fā)生率，也不能提高術(shù)后血管通暢率[33]。

合并有基礎(chǔ)疾病的煙霧綜合征患者應(yīng)該積極治療基礎(chǔ)疾病。合并甲狀腺功能亢進(jìn)的煙霧病患者，過多的T4 能夠使頸交感神經(jīng)過度興奮，引起頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端狹窄、管壁纖維變性和增厚以致閉塞[34]，再加上甲亢患者高代謝，加重缺氧狀況。所以抗甲狀腺藥物的應(yīng)用，控制甲亢癥狀能有效地降低腦梗死發(fā)生。合并有高脂血癥、糖尿病、免疫性疾病的煙霧病患者都應(yīng)規(guī)范治療基礎(chǔ)疾病。

3.3 其它治療 目前雖然外科手術(shù)治療是阻止煙霧病臨床癥狀進(jìn)展的唯一有效方法，但手術(shù)治療仍有一定風(fēng)險(xiǎn)，例如直接血管重建術(shù)中臨時(shí)阻斷血管有進(jìn)一步加重腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)；血管重建手術(shù)過程中原有側(cè)支循環(huán)易遭到破壞；術(shù)后血管吻合端可能發(fā)生再狹窄或閉塞；術(shù)后局部高灌注可能導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化等。而針對不能耐受手術(shù)的患者，包括藥物治療在內(nèi)的其他安全有效的治療方法還有待進(jìn)一步研究。

目前亟需尋找一種安全有效的治療方法。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)(remote ischemic conditioning，RIC)是通過對肢體等器官給予重復(fù)、短暫的加壓和釋放，引起肢體局部數(shù)次缺血和再灌注的一種訓(xùn)練方法。其通過神經(jīng)、體液以及免疫調(diào)節(jié)途徑，調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)因子，從多靶點(diǎn)、多效能方面抵御遠(yuǎn)隔重要臟器的缺血或缺血/再灌注損傷[35]。Li等創(chuàng)新性地提出遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)能改善煙霧病患者腦血流灌注，從而減少缺血性卒中復(fù)發(fā)率及減低TIA發(fā)作頻率。且RIC能促進(jìn)血管重建術(shù)對腦血流灌注的改善作用，降低手術(shù)并發(fā)癥。目前正在開展臨床試驗(yàn)[36]。

總而言之，目前缺血性煙霧病患者主要治療手段是血管重建術(shù)，能明顯改善腦血流灌注及降低卒中復(fù)發(fā)率和TIA頻率。出血型煙霧病患者手術(shù)治療效果不明確，合并較大動(dòng)脈瘤的患者可嘗試在行血管重建術(shù)前處理動(dòng)脈瘤。除此之外，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)等其它治療方法有望使煙霧病患者受益，但仍需要進(jìn)一步的深入研究。