特發(fā)性正常壓力腦積水與認知障礙的研究進展

李 睿， 劉 揚， 陳偉紅綜述， 呂佩源，2審校

Hakim和Adam等首先于1965年提出特發(fā)性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)這個概念，表現(xiàn)為腦室擴張伴隨著進行性三聯(lián)征-步態(tài)不穩(wěn)、癡呆和尿失禁。步態(tài)和平衡障礙是iNPH的主要表現(xiàn)，隨著疾病進展逐漸出現(xiàn)認知障礙和尿失禁[1]。Ogata等使用靜息態(tài)功能磁共振發(fā)現(xiàn)腦室擴大導致的胼胝體纖維的破壞可能解釋了iNPH的三聯(lián)征[2]癥狀。iNPH是一種罕見病，但癡呆患者的iNPH的發(fā)生率在2%～6%之間，因此其發(fā)生率可能被低估了。在最近的流行病學研究中，70～79歲患者iNPH患病率為0.2%，年齡在80歲及以上者為5.9%，無男女性別差異[3]。此外，作者強調“隨著年齡的增長，iNPH患者人數(shù)可能比目前接受治療的人數(shù)要多得多，流行率也逐漸增加”。

iNPH被認為是一種潛在的可逆性癡呆，因此吸引了眾多研究者的目光。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分流手術可有效改善iNPH癥狀。2005年日本正常壓力性腦積水協(xié)會發(fā)布了第一版iNPH診斷指南，最近Williams and Relkin[1]又提出關于iNPH診斷和管理的詳細指南，強調了iNPH的診斷應基于詳細的病史、神經(jīng)系統(tǒng)查體、神經(jīng)影像學檢查和鑒別診斷的評估。

然而，雖然iNPH的研究不斷進展，但是其病理學機制尚未明確，診斷和管理也存在許多的問題。本文重點介紹iNPH的3個主要方面：(1)認知障礙的特征；(2)與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的鑒別診斷；(3)分流手術后認知的變化。目前，對這個話題的文獻綜述較少，這篇文章可以幫助大家更好地了解iNPH的認知變化特征及相關診斷問題。

1 特發(fā)性正常壓力腦積水與認知障礙

伴隨iNPH的認知和行為障礙通常被描述為“額葉皮質下癡呆”[4]，其特征在于執(zhí)行功能障礙、精神運動減慢和情感障礙(特別是淡漠)。Miyoshi等[5]在年齡、性別和MMSE評分相匹配的情況下，比較了iNPH和AD患者額葉功能評定表(Frontal Assessment Battery，F(xiàn)AB)上語言流暢性分測驗和簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)的分測驗，結果表明iNPH患者的額葉功能受損。Tarnaris等[4]通過完整的神經(jīng)心理學評估(語言、記憶、執(zhí)行功能、視空間能力、注意力方面)分析10例iNPH患者，證實所有患者都有皮質下的認知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能障礙和精神運動減慢。單光子發(fā)射計算機斷層掃描和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)研究表明，iNPH患者主要呈現(xiàn)額葉灌注不足的特點[6]。因此，iNPH的認知障礙可歸因于額葉的損傷。iNPH患者腦室周圍白質腦血流量減少[6]，這表明額葉功能障礙可能繼發(fā)于與額葉皮層連接的皮質下區(qū)域的破壞。iNPH部分腦區(qū)腦血流量減少也在其他神經(jīng)成像研究得到證實[7]。

雖然iNPH的認知下降經(jīng)常被歸入前額皮質下癡呆的標題，鑒于iNPH患者在更廣泛的認知域可能受損，因此這一定義可能是不全面的。實際上，在iNPH患者中觀察到的認知障礙不僅包括執(zhí)行功能、注意力、工作記憶和情景記憶障礙還包括視覺和視空間功能障礙[8]。Saito等[9]在一項32例iNPH患者的對照研究中，入組32例AD患者和30例健康老年人作為對照，使用廣泛而全面的神經(jīng)心理學評估來研究所有不同的認知域：語言、記憶、執(zhí)行功能、視空間和視覺、注意力、精神運動速度。研究表明，iNPH與涉及前額葉執(zhí)行功能和后皮質功能的認知的各個方面的損傷相關，如視覺和視空間功能障礙是視覺辨別和視覺計數(shù)功能上出現(xiàn)障礙。Bugalho等[10]比較了17例iNPH患者和17例健康對照組發(fā)現(xiàn)無論全腦認知功能障礙的嚴重程度如何，iNPH患者的視空間障礙可能是認知下降的早期征兆。而有些研究側重于研究記憶障礙的性質。Ogino等[11]發(fā)現(xiàn)iNPH患者執(zhí)行功能的損害更嚴重，而iNPH患者的記憶障礙和定向力的損傷比AD患者更輕。Saito等[9]發(fā)現(xiàn)，在iNPH和AD組中，詞辨認和詞回憶均以類似的方式受損，表明iNPH中的記憶障礙不僅僅歸疚于額葉功能障礙。

目前用于評估iNPH的神經(jīng)心理學手段沒有普遍一致的意見。由于iNPH與其他疾病(特別是AD)的鑒別診斷可能存在一些困難，因此需要對iNPH進行認知功能障礙的詳細表征。MMSE是初步篩選認知障礙的常用量表，但不能僅僅使用MMSE來評估認知功能，因為它檢測不到某些特定的認知功能障礙，比如額葉功能障礙。因此，對iNPH進行的神經(jīng)心理學評估必須包括所有不同認知域且靈敏度及特異度較高。

2 特發(fā)性正常壓力腦積水和阿爾茨海默病

如上所述，iNPH必須與其他以步態(tài)障礙和認知障礙為特征的神經(jīng)變性疾病(即AD、伴有小血管病的血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病和其他帕金森綜合征)區(qū)分開來。這些疾病的鑒別診斷可能很困難，因此臨床和神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)至關重要。iNPH與AD的鑒別尤其重要。至于認知障礙，如前一節(jié)所述，至少在早期階段，AD患者額葉相關功能損傷不常見，所有類型的記憶功能在AD中均受損，而詞辨認記憶在iNPH中相對保留。當然這兩種疾病的疊加不能排除在外，因此許多研究已經(jīng)開始嘗試尋找生物標志物，用于提高診斷的準確率和預測分流手術的功效。Golomb等[12]對81例可能的iNPH患者進行了神經(jīng)心理學評估，其中77例出現(xiàn)認知功能障礙，全面衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)評分≥3，56例患者進行了皮層活檢，23例患者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎斑塊。具有活檢神經(jīng)炎斑塊陽性的受試者比陰性的受試者認知功能障礙更加嚴重(較高的GDS和較低的MMSE評分)以及更常見的步態(tài)障礙。神經(jīng)炎斑塊的普遍性與癡呆嚴重程度平行增加，在GDS評分≥3的患者中18%陽性，GDS評分≥6的患者中75%陽性。Hamilton等[13]研究了37例患者：12例患者活檢為陰性，而25例受試者顯示高百分比(高于60%)的神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)纖維纏結，具有中度至重度tau蛋白和β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積病理學表現(xiàn)的患者NPH癥狀更嚴重、基線認知功能更差。Leinonen等[14]評估了腦活檢對iNPH預后的預測價值，468例可能的iNPH患者中，197例(42%)患者中檢測出Aβ的存在，與tau蛋白共同存在共檢出44例(9%)，但這并不影響iNPH患者的存活率。

另一方面，神經(jīng)炎斑塊也可以存在于正常健康個體的大腦中。因此，為了提高診斷率，CSF生物標志物成為研究熱點。CSF低Aβ-42蛋白和高磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau，P-tau)被認為是AD的生物學特征，其中低Aβ水平反映淀粉樣蛋白沉積，高tau水平表示神經(jīng)元損傷。Kapaki等[15]研究了85例患者(其中67例AD患者，18例iNPH患者)及72例健康對照組，與對照組相比，兩種疾病的Aβ-42水平均顯著降低，而AD患者的P-tau水平顯著升高。因此，作者得出結論，P-tau可能是iNPH與AD鑒別中的有用標記。Jeppsson等[16]研究了28例iNPH患者和20例健康對照組，其中iNPH患者CSF中T-tau、P-tau和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水平均較低，而神經(jīng)絲蛋白(neurofilament light protein，NLP)濃度升高。分流手術后大部分生物標志物均增加，這可能是由于腦室周圍代謝減少和軸索變性所致，而非皮質損傷造成。Jingami 等[17]研究了55例iNPH患者，20例AD患者，11例皮質基底節(jié)綜合征患者和7例脊髓小腦變性患者，iNPH較AD患者的tau水平顯著降低。作者得出結論，CSF tau可以用于區(qū)分iNPH與AD。Pyykko等[18]研究發(fā)現(xiàn)在iNPH組中，腦活檢中的Aβ負荷顯示與CSF Aβ-42的水平呈負相關，在iNPH和AD患者之間沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的標記物的差異，并指出分流手術后效果好和無反應性的患者CSF Aβ或tau生物標志物無明顯差異。

然而，文獻的研究結果并不統(tǒng)一。Radford等[19]認為目前CSF生物標志物并不能將iNPH患者與合并AD患者區(qū)分開來，有時可能會提供誤導性信息。作者認為，iNPH患者CSF低Aβ-42(和其他APP片段)不一定與Aβ沉積相關，而可能是由于清除能力受損，tau蛋白水平低與之原理相同。實際上，在iNPH中，由于大腦被壓縮，所以腦間質空間減少，并且可能阻礙APP蛋白片段引入CSF，從而導致所有CSF蛋白的水平低。分流手術可以減壓大腦，為間質增加空間，從而使蛋白質廢物碎片排入CSF，目前有研究已經(jīng)證實分流手術后CSF蛋白水平的提高。Graff-Radford認為這一假設并不排除Jeppsson等[16]提出的腦室周圍代謝減少，并提出前瞻性Aβ PET研究，以確定這種技術是否能夠區(qū)分iNPH與iNPH與AD的疊加。

3 分流手術后認知障礙

iNPH被認為是潛在的可逆性癡呆，治療方法是放置腦室腹腔或腦室心房分流裝置，目前已有分流手術、術后和長期護理(包括并發(fā)癥的管理)的具體標準和指導方針。分流手術的治療效果尚不明確[20]，許多研究提出高百分比的患者分流手術后全腦認知功能改善，短期治療效果更可能受分流相關風險的影響，而長期治療效果則更多地受其他因素的影響，如伴隨的神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病，因此有人建議將分流手術后1 y視為長期治療效果的觀察節(jié)點。分流手術有助于減輕認知障礙，特別是在疾病惡化早期時，如果分流手術后高顱壓持續(xù)不緩解，嚴重的iNPH患者會導致全腦的認知障礙。

分流裝置放置后，哪些認知功能更有可能恢復，目前尚無一致意見。據(jù)Thomas等[21]研究指出，語言記憶和精神運動速度是分流手術后最可能改善的功能，42例患者中有22例(53.2%)術后至少3 m顯示總體認知功能改善(定義為MMSE評分改善4分或50%的神經(jīng)心理測試改善1個標準差)，語言記憶和精神運動速度測試有顯著改善。然而，在基線時有語言記憶障礙和視覺功能障礙的患者中，分流手術后認知功能的改善并不明顯，因此作者認為，基線認知功能評分可以預測分流手術的效果。Hellstrom等[22]研究認為iNPH通常影響的大多數(shù)認知功能在分流裝置放置后3 m出現(xiàn)改善，嚴重的認知功能障礙者盡管沒有完全恢復到健康對照組的水平，但是認知功能改善明顯。Koivisto等[23]的研究發(fā)現(xiàn)即使最初對分流手術有效果的患者癡呆和認知下降的風險也增加，在多變量分析中，認為記憶障礙作為首例癥狀出現(xiàn)是癡呆的預測因子。Golz等[24]通過年度體檢隨訪手術后6 y的147例患者，隨訪期間69例死亡，61例達到6 y評估。在這61例患者中，59%術后效果良好、15%獲滿意的效果和26%效果不滿意。作者得出結論，分流手術可以被認為是獲益良好的安全手術。但是這個研究沒有進行認知評估。

在一些研究中，對分流手術的效果與皮質活檢或CSF取樣時是否有與AD有關的病理表現(xiàn)有關。Golomb等[12]在平均4.3 m的術后隨訪中，僅在皮質活檢AD病理學表現(xiàn)陰性的患者中發(fā)現(xiàn)了注意力和處理速度測試的顯著改善。這些數(shù)據(jù)再一次被Savolainen等[25]證實，Savolainen研究了25例接受了分流手術的iNPH患者，術后1 y，72%的患者在日常生活活動中恢復良好，有58%的患者尿失禁明顯改善，57%的患者走路更穩(wěn)，分流手術的積極影響5 y內都將存在。然而，研究沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理測試方面的變化，因此，作者得出結論，神經(jīng)心理學評估，特別是MMSE在診斷iNPH方面沒有什么價值。術后1 y，皮質活檢陽性的患者比活檢陰性的患者癥狀惡化程度重，但這些患者的死亡率并未增加。

為了更好地了解iNPH的發(fā)病機制，一些作者在特定腦區(qū)中尋找認知變化與代謝功能之間的相關性。Calcagni等[26]對患者在分流裝置放置前3 d和1 w后進行氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)-FDG)PET/ CT掃描，發(fā)現(xiàn)手術后全腦葡萄糖代謝均增加，而腦室大小則無變化。使用衡量日常生活、步態(tài)、尿失禁、認知功能(改良Rankin量表，Krauss量表，Larsson分類系統(tǒng)，Stein-Langfit量表)的量表來衡量患者日常生活中的臨床狀態(tài)和獨立性。功能數(shù)據(jù)和臨床評估之間的關系僅在手術之后才發(fā)現(xiàn)，手術前無發(fā)現(xiàn)，在19例受試者中，有3例患者報告了FDG攝取和全腦認知功能的變化。這些結果在同一作者隨后的研究中進一步得到證實。在Dumarey等[27]早期的研究中，觀察到先前已經(jīng)被認為是脊髓腦脊液引流試驗有效的患者分流術后雙背側額葉和左中顳皮層區(qū)域的血流量有所改善。在形態(tài)學缺失(至少在早期階段)，功能變化的快速發(fā)生似乎表明可能與神經(jīng)元可塑性有關的神經(jīng)元迅速代謝反應有關。然而，功能成像沒有提供預后信息，從而辨別出從手術中受益的患者。

4 結語

通過對文獻的學習我們得出了一系列的結論。iNPH的認知障礙通常被描述為前額皮質下癡呆，但是卻并不全面。我們仍然同意Lddon等的話[27]：“iNPH中可能沒有一種單一的癡呆綜合征，而是根據(jù)已經(jīng)發(fā)生的永久性腦損傷的程度及合并癥因素如高血壓性腦小血管病，存在不同程度的認知變化預測”。從這個角度來看，還需要考慮“認知儲備”現(xiàn)象的作用[28]，這可能有助于解釋iNPH中認知障礙的巨大變異性。然而，由于文獻報道的研究使用了不同的認知測試，所以在評估病情方面并沒有普遍認同的神經(jīng)心理學評估措施，這對分流術后隨訪也造成很大影響。正如我們在本文的第一個主要部分強調的那樣，神經(jīng)心理學評估必須包括調查不同認知域且靈敏度及特異度較高。此外，iNPH患者更詳細的臨床特征，特別是疾病嚴重程度方面仍然缺乏，疾病的不同階段也很難確定。但文獻報道的研究卻在不同疾病階段的患者中進行，因此具有不同的疾病嚴重程度。很顯然患者疾病的嚴重程度及病程長短會對分流裝置放置后的效果產(chǎn)生不利影響。關于分流手術仍然缺乏預測良好的手術效果的可靠指標，在不同的隨訪期間，研究分析了不同的結局指標。

我們可以得出結論，iNPH仍然是一個復雜而被低估的疾病。臨床和神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)對于診斷至關重要，但許多其他變量也會調節(jié)并干擾疾病表達。毫無疑問，iNPH存在與其他神經(jīng)退行性疾病的疊加，這可能是一個更為復雜的問題，可以部分解釋成功的CSF分流手術后認知下降。對于特別是與AD的可能疊加，存在AD病理表現(xiàn)的iNPH患者中對于認知功能的影響程度尚不清楚，對可能的生物標志物的研究未能獲得最終結果。因此對iNPH的研究還需要繼續(xù)前進，需要更長時間的隨訪以及不同專業(yè)人員之間的密切合作。