1例胰島素致相關(guān)急性痛性神經(jīng)病變的案例分析

張倩影，湯智慧，肖彥革（.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河北 唐山 06000；.解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0085；.安陽市人民醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000）

1 臨床資料

患者，男性，29歲，因口干、多飲、多尿、乏力，伴右足麻木5個月余，手足及雙下肢劇烈疼痛2個月，于2016年11月30日入院治療。患者既往體健，在2016年7月底患者無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿、乏力，伴右足麻木，未予處理。9月20日住院就診查空腹血糖（FPG）23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，尿葡萄糖3+、尿酮體2+，ICA、IAA、GAD陰性，給予精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）（諾和諾德公司，批號2015112332）、格列美脲片降糖治療，α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液、前列地爾注射液營養(yǎng)神經(jīng)，改善微循環(huán)治療后，F(xiàn)PG波動在5 ～ 6 mmol·L-1，餐后2 h血糖（PPG）波動在8 ～ 10 mmol·L-1，右足麻木緩解。10月12日（出院4 d后）患者無明顯誘因出現(xiàn)手足劇烈針刺樣疼痛，于11月10日自行應(yīng)用洛芬待因片，疼痛無明顯緩解，逐漸發(fā)展至行動受限。11月29日更換為普瑞巴林膠囊鎮(zhèn)痛治療，自述疼痛稍緩解。入院查體：T 36.6 ℃，P 120次·min-1，R 19次·min-1，BP 137/93 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，體質(zhì)量55 kg（26歲體質(zhì)量最高達65 kg），BMI 16.98 kg·m-2。雙下肢無浮腫，雙側(cè)足背動脈搏動可，雙足震動覺正常，溫度覺及10 g尼龍絲試驗因患者雙下肢觸碰即疼痛難忍，未做檢查。入院疼痛評分（全文疼痛評分采用數(shù)字分級法）9分。輔助檢查：HbA1c 8.8%，ALT 95.9 IU·L-1，AST 48.1 IU·L-1，GLU 7.95 mmol·L-1，WBC 1.99×109·L-1。100 g饅頭餐試驗示患者FPG 7.95 mmol·L-1（參考范圍3.4 ～ 6.1 mmol·L-1，下同）、胰島素7.27 mU·L-1（2.0 ～ 24.0 mU·L-1）、C肽0.72 ng·mL-1（1.1 ～ 4.4 ng·mL-1），糖負荷1 h后血糖10.56 mmol·L-1、胰島素9.16 mU·L-1、C肽0.87 ng·mL-1，2 h血糖14.81 mmol·L-1、胰島素10.97 mU·L-1、C肽1.33 ng·mL-1，C肽及胰島素基礎(chǔ)水平偏低，饅頭餐后，C肽及胰島素在2 h達高峰，分別為基礎(chǔ)值的1.85倍和1.51倍，C肽及胰島素釋放曲線呈高峰后移，提示胰島素分泌不足。骨代謝：骨鈣素12.52 ng·mL-1（14 ～ 17 ng·mL-1）、25羥基維生素D33.0 ng·mL-1（＞ 20 ng·mL-1）、β-膠原降解產(chǎn)物測定0.975 ng·mL-1（≤0.854 ng·mL-1），余正常。甲功七項：均正常。心肌酶、凝血功能、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA199、CA125、NSE、SCC）均未見異常。肝膽胰脾腹腔超聲未見明顯異常。淺表淋巴結(jié)彩超：左鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)，考慮反應(yīng)性增生可能性大。

患者入院后給予精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）早餐前28 ～ 34 IU、晚餐前18 IU，皮下注射降糖治療，F(xiàn)PG波動在6.9 ～ 8.0 mmol·L-1，PPG波動在9.4 ～ 13.2 mmol·L-1。患者入院時情緒低落，間斷有四肢劇烈疼痛，夜間睡眠差，給予α-硫辛酸注射液（600 mg，qd）聯(lián)合甲鈷胺注射液（500 μg，qd）抗氧化應(yīng)激、營養(yǎng)神經(jīng)治療，普瑞巴林膠囊（75 mg，bid）止痛治療?；颊咔榫w欠佳，易煩躁，時有哭泣，四肢疼痛緩解不明顯，不可觸碰，疼痛評分9分，心理科會診患者存在抑郁狀態(tài)，于12月2日加用度洛西汀腸溶膠囊（60 mg，qd）抗抑郁治療，依帕司他膠囊（50 mg，tid）及木丹顆粒（1袋，tid）抗痛性神經(jīng)病變治療。12月5日患者情緒較前平穩(wěn)，四肢疼痛較前緩解，夜間睡眠好轉(zhuǎn)，疼痛評分6分，治療方案未作調(diào)整。12月7日患者手足仍有發(fā)麻、灼熱感，自述疼痛較前好轉(zhuǎn)50%以上，疼痛評分4分，可下地行走，治療方案未作調(diào)整。12月8日患者仍有手足發(fā)麻、灼熱感，疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)，夜間睡眠可，行動不受限制，疼痛評分4分，出院。臨床藥師考慮該患者的急性痛性神經(jīng)病變可能是應(yīng)用胰島素快速降低血糖所致。

2 討論

胰島素致急性痛性神經(jīng)病變最早于1933年由Caravati首次報道，其描述了一例糖尿病患者進行胰島素治療后，很快出現(xiàn)手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，這種劇烈的疼痛限制了正常運動功能，并且常常干擾行走和日?；顒拥牟±?。Caravati把這種現(xiàn)象稱為“胰島素性神經(jīng)炎”。隨后的幾十年間，臨床上相繼有一些學(xué)者對胰島素治療后出現(xiàn)的糖尿病痛性神經(jīng)病變進行了報道。1996年，Tesfaye推薦使用“快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變”一詞。按照Tesfaye等的報道，快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變的臨床特征主要是在胰島素治療后出現(xiàn)下肢燒灼樣疼痛，它的起因與胰島素治療快速血糖下降有關(guān)[1]。

2.1 胰島素致急性痛性神經(jīng)病變關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家ADR中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定標準：①該患者使用胰島素降糖治療前FPG 23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，無手足及四肢疼痛，使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）降糖治療22 d后，F(xiàn)PG 5 ～ 6 mmol·L-1，且無明顯誘因出現(xiàn)手足劇烈針刺樣疼痛。2個半月后測HbA1c 8.8%，期間間斷服用鎮(zhèn)痛藥物，手足劇烈針刺樣疼痛未緩解并呈進行性加重。用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理時間關(guān)系；②胰島素致急性痛性神經(jīng)病變符合精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R）已知不良反應(yīng)類型；③因治療需要未停用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R），減緩降糖速度、對癥治療后疼痛稍緩解；④未再次用藥；⑤患者既往體健，并用藥物格列美脲片、α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液、前列地爾注射液說明書及文獻報道未見致痛性神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病往往表現(xiàn)為隱襲起病，緩慢發(fā)展，臨床表現(xiàn)對稱，多以肢體遠端感覺異常為首發(fā)癥狀，可呈現(xiàn)手套、襪套樣感覺障礙。該患者痛性神經(jīng)病變起病急，發(fā)展迅速，短期內(nèi)疼痛顯著，可排除患者并用藥物及本身疾病進展導(dǎo)致的痛性神經(jīng)病變。根據(jù)以上5條，可判定該不良反應(yīng)結(jié)果為可能。

2.2 胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變鑒別診斷

胰島素治療后血糖波動導(dǎo)致急性痛性神經(jīng)病變的主要特點是血糖快速控制后出現(xiàn)的神經(jīng)痛，其起病急、發(fā)展快，疼痛癥狀在2周內(nèi)即很顯著。本病通常需要與糖尿病周圍神經(jīng)病變進行鑒別診斷[2]。但糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛往往為慢性起病。其他鑒別診斷如脊柱病變、腦血管病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、局部嚴重的動靜脈血管病變（如動脈栓塞、淋巴管炎）、骨質(zhì)疏松等，也可引起疼痛癥狀[2-3]?；颊呷朐汉笙嚓P(guān)骨代謝、甲功、腫瘤系列、超聲等檢查亦可排除上述病因。該患者既往體健，起始胰島素治療后第22天突然出現(xiàn)四肢疼痛，逐漸加重至影響行動。胰島素治療前血糖控制差，HbA1c 15.2%，胰島素治療2個月后HbA1c 8.8%，2個月期間HbA1c下降6.4%。血糖下降速度過快，痛性神經(jīng)病變起病急，發(fā)展快，且在診療過程中排除了患者具有糖尿病周圍神經(jīng)病變的可能。因此，該患者急性痛性神經(jīng)病變考慮可能是胰島素治療后血糖波動所致。

2.3 胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變發(fā)病機制

目前報道的胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制尚未完全闡明。Llewelyn等[4]提出胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)病可能與神經(jīng)纖維再生和異位沖動形成有關(guān)。高血糖引起軸突損傷、變性，血糖正常后損傷的軸突再生及神經(jīng)纖維急性損傷后快速而活躍的再生可引起疼痛。Tesfaye等[1]認為胰島素神經(jīng)炎的發(fā)生可能與神經(jīng)內(nèi)膜缺血有關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)外膜血管增生，且存在神經(jīng)外膜動靜脈短路，這些改變使得供給神經(jīng)內(nèi)膜的血液流向神經(jīng)外膜，從而造成神經(jīng)內(nèi)膜缺血，于是引起神經(jīng)痛。有研究[5]認為，快速的血糖改善（即使沒有低血糖），使神經(jīng)細胞獲得的葡萄糖相對減少，導(dǎo)致神經(jīng)細胞缺血、缺氧，引起神經(jīng)細胞能量危機，最終引起疼痛。雖然關(guān)于胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變有各種假說，但公認的發(fā)病機制是血流動力學(xué)異常，神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)輕微損傷及血糖波動導(dǎo)致代謝生化改變[6]。

2.4 胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變藥物治療

胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，故病因治療較為困難。由于其是一種自限性疾病，主要治療策略為對癥治療[2,7]。因疼痛為其主要癥狀，且程度劇烈，故緩解疼痛應(yīng)放在藥物治療的首位[8]。Aladdin等[7]報道了2例胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變患者使用普瑞巴林（75 mg，bid）8周后疼痛和睡眠明顯改善。Gibbons等[9]認為胰島素治療導(dǎo)致的急性痛性神經(jīng)病變的藥物治療包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類止痛藥等，這些藥物通常聯(lián)合使用。Guldiken等[10]也曾報道過胰島素治療導(dǎo)致的急性痛性神經(jīng)病變的患者在使用鹽酸文拉法辛（75 mg，qd）治療3 d后，疼痛完全緩解。此外，普瑞巴林、度洛西汀、加巴噴丁、阿米替林、文拉法辛、曲馬多、羥考酮等也是國內(nèi)外指南推薦的治療痛性神經(jīng)病變的藥物，對于胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的止痛治療也可以作為參考[11-12]。

綜上所述，胰島素治療后血糖快速下降導(dǎo)致的急性痛性神經(jīng)病變，因其起病急、疼痛劇烈、難以忍受，嚴重影響行動等特點，已成為臨床上較為棘手的問題。針對該類型胰島素治療后導(dǎo)致急性痛性神經(jīng)病變的患者，作為一名臨床藥師，在排除疾病本身的可能的同時，應(yīng)積極從藥物方面進行考慮，及時識別和判斷是否為藥物引起的不良反應(yīng)，積極與醫(yī)生進行溝通，建議在血糖控制初期，尤其是血糖過高的患者不宜快速降糖，以避免此類不良反應(yīng)對患者造成不良后果。對于患者，臨床藥師應(yīng)告知其該病具有自限性，不必過多擔(dān)心而引起情緒波動。

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