新生兒膽紅素腦病診斷的研究進(jìn)展

李曉燕 ，朱亞非

（杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院，浙江 杭州 310015）

高膽紅素血癥是新生兒期最常見(jiàn)的一種表現(xiàn)，約60%新生兒可出現(xiàn)，其中很大一部分為病理性黃疸，并且嚴(yán)重的高膽紅素血癥可能引起膽紅素腦病和核黃疸。隨著光療、換血等治療技術(shù)的發(fā)展，已較少發(fā)生，但是仍可見(jiàn)膽紅素腦病的報(bào)道，其發(fā)生率近年有增加的趨勢(shì)[1-2]，其中有部分病例在出生時(shí)為健康足月兒。雖然高膽紅素血癥是膽紅素腦病發(fā)生的重要原因，但并不是唯一條件[3]。目前國(guó)際上對(duì)膽紅素腦病還無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文就新生兒膽紅素腦病早期診斷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 新生兒膽紅素腦病的實(shí)驗(yàn)室檢查

長(zhǎng)期以來(lái)，在臨床上評(píng)估患兒發(fā)生膽紅素腦病最常用的方法就是依據(jù)血清總膽紅素及游離膽紅素水平，一般認(rèn)為總膽紅素水平大于342μmol/L時(shí)，患兒發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。但是引起膽紅素腦病最主要的是游離膽紅素水平及通過(guò)血腦屏障的游離膽紅素水平，在缺氧、嚴(yán)重感染、溶血等情況下，血腦屏障功能受到損害，膽紅素的結(jié)合能力下降導(dǎo)致游離膽紅素增多，因此在低水平膽紅素情況下也容易引起膽紅素的神經(jīng)毒性，出現(xiàn)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]。故單純利用血清膽紅素水平評(píng)估膽紅素腦病的發(fā)生概率不夠準(zhǔn)確。

游離膽紅素與白蛋白結(jié)合后分子量增大，不能通過(guò)血腦屏障，可減少膽紅素腦病的發(fā)生。因此，總膽紅素/血清蛋白比值（B/A）也是評(píng)估膽紅素對(duì)神經(jīng)毒性的重要指標(biāo)之一[5]。李佳[6]在2011-2013年通過(guò)對(duì)111例膽紅素引起腦損傷患兒的膽紅素與白蛋白比值的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)B/A＜0.5時(shí)，膽紅素與白蛋白結(jié)合牢固，很少通過(guò)血腦屏障，故不易引起神經(jīng)毒性；當(dāng)B/A＞1時(shí)，膽紅素與白蛋白結(jié)合疏松，游離膽紅素增多，引起神經(jīng)毒性作用增大。雖然此方法敏感性及特異性較高，但此為美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，亞洲人的標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步研究確定。

2 新生兒膽紅素腦病的電生理檢查

2.1 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP） BAEP是起源于耳蝸聽(tīng)神經(jīng)和腦干聽(tīng)覺(jué)結(jié)構(gòu)的生物電反應(yīng)，耳蝸核神經(jīng)元和下丘腦對(duì)膽紅素十分敏感，早期損傷即可表現(xiàn)出BAEP反應(yīng)閾升高或各波峰間期延長(zhǎng)，是一種簡(jiǎn)單易行、無(wú)創(chuàng)、敏感的腦功能檢測(cè)方法，特別是對(duì)亞臨床型神經(jīng)系統(tǒng)疾病和聽(tīng)力損害的早期診斷有重要臨床應(yīng)用價(jià)值[7]。因?yàn)橛坞x膽紅素具有神經(jīng)毒性，主要引起神經(jīng)細(xì)胞的電位改變，從而導(dǎo)致腦干聽(tīng)覺(jué)通路傳導(dǎo)異常，引起聽(tīng)力損傷[8]。凌秀明等[9]在2013-2015年通過(guò)對(duì)174例高膽紅素血癥患兒的研究提示，在不同膽紅素水平中，重度組（膽紅素水平＞342μmol/L）腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位異常率最高，這與Gurses等[10]研究結(jié)果相似，通過(guò)對(duì)不同膽紅素水平組BAEP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，隨著膽紅素水平的升高，聽(tīng)力損害加重?？梢?jiàn)，BAEP可以早期發(fā)現(xiàn)膽紅素的神經(jīng)毒性作用，但引起聽(tīng)力障礙的因素有多種，成因并不能直接確定，故該檢查的特異性不高，腦區(qū)定位價(jià)值不大。

2.2 振幅腦電圖（aEEG） aEEG因其無(wú)創(chuàng)性，操作簡(jiǎn)單，可動(dòng)態(tài)復(fù)查，從而廣泛應(yīng)用于兒童腦損傷的功能監(jiān)測(cè)。在2013-2014年中，Wu等[11]對(duì)56名新生兒重度高膽紅素血癥的研究，證實(shí)了振幅腦電圖在新生兒急性膽紅素腦病中的應(yīng)用價(jià)值，它可以早期監(jiān)測(cè)患兒腦功能改變，在臨床診斷及分期中有很大的評(píng)估作用，但是aEEG只能監(jiān)測(cè)患兒腦電活動(dòng)變化，并不能分析具體成因，也不能排除其他因素的干擾，且定位價(jià)值小。

3 新生兒膽紅素腦病的影像學(xué)檢查

3.1 結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI） 結(jié)構(gòu)MRI是目前診斷膽紅素腦病較為成熟的手段之一。結(jié)構(gòu)MRI可以直觀(guān)地顯示膽紅素腦病時(shí)腦實(shí)質(zhì)破壞的情況，大多數(shù)急慢性膽紅素腦病的診斷可通過(guò)MRI來(lái)確定，主要表現(xiàn)為基底核、丘腦底核T1加權(quán)像信號(hào)增高，尤其是雙側(cè)蒼白球在T1加權(quán)像上會(huì)呈對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)[12-14]。Gkoltsiou等[15]研究提示新生兒急性膽紅素腦病常規(guī)磁共振掃描可以發(fā)現(xiàn)T1加權(quán)像呈高信號(hào)，T2加權(quán)像信號(hào)無(wú)明顯增高；但是當(dāng)同一部位進(jìn)展至慢性期則轉(zhuǎn)化為T(mén)2加權(quán)像對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)，這一現(xiàn)象多提示患兒存在預(yù)后不良，與Okumura等[16]研究結(jié)果相似。但并非所有的膽紅素腦病患兒（尤其是早產(chǎn)兒）均能通過(guò)MRI檢出異常，例如Katar等[17]報(bào)道對(duì)嚴(yán)重高膽紅素血癥進(jìn)行神經(jīng)檢查及磁共振掃描發(fā)現(xiàn)，當(dāng)部分患兒的神經(jīng)檢查提示存在膽紅素腦病時(shí)，其磁共振檢查結(jié)果無(wú)異常；雖然常規(guī)磁共振是目前診斷膽紅素腦病的重要檢查方法，但是也存在一些弊端，容易引起漏診。

3.2 磁共振波譜（MRS） MRS是目前唯一在活體進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦代謝產(chǎn)物的技術(shù)。通常情況下，機(jī)體組織受到損傷時(shí)代謝異常要先于結(jié)構(gòu)變化的發(fā)生。MRS彌補(bǔ)了常規(guī)MRI在這方面的不足，它是通過(guò)磁共振化學(xué)位移現(xiàn)象來(lái)檢測(cè)活體組織的代謝產(chǎn)物成分及其含量的無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)，最常檢測(cè)的代謝產(chǎn)物有 N一乙酰天冬氨酸 （NAA），乙酰膽堿（Cho），肌酸復(fù)合物（Cr），乳酸（Lac），谷氨酸及谷氨酰胺復(fù)合物 （Glx）。有研究顯示代謝物NAA/Cr、Cho/Cr比值增高與膽紅素侵犯神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[18]。可見(jiàn)對(duì)于膽紅素腦病急性腦損傷的診斷，MRS比常規(guī)結(jié)構(gòu)MRI更敏感[19]。Wu等[20]研究證實(shí)，磁共振波譜可早期發(fā)現(xiàn)游離膽紅素對(duì)大腦的損害，因此可用于早期發(fā)現(xiàn)膽紅素神經(jīng)毒性的腦損傷情況。但MRS的缺點(diǎn)是一次只能檢查一個(gè)體素 （約2cm×2cm×2cm），盡管有些新技術(shù)可以一次檢索多體素（如16個(gè)），但掃描時(shí)間長(zhǎng)，在膽紅素腦病中的臨床應(yīng)用價(jià)值尚待研究證實(shí)。

3.3 功能磁共振成像（fMRI） fMRI是從腦功能方面來(lái)檢測(cè)大腦的發(fā)育情況及損傷程度的方法。fMRI是一項(xiàng)反應(yīng)不同大腦區(qū)域的毛細(xì)血管中脫氧血紅蛋白的技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)性，近年來(lái)在影像學(xué)領(lǐng)域的研究較多，具有較高的空間和時(shí)間分辨率。根據(jù)采集數(shù)據(jù)要求的不同可以將功能磁共振分為兩種：一種是基于任務(wù)設(shè)計(jì)與操作的任務(wù)態(tài)，還有一種是靜息態(tài)。任務(wù)態(tài)fMRI由特定的操作設(shè)計(jì)來(lái)刺激大腦區(qū)域活動(dòng)，從而分析相關(guān)腦區(qū)域的功能變化，由于每個(gè)被檢者的思路不同，設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)操作各異，最終導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；而靜息態(tài)功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）的操作只需要被試者安靜平躺，盡量保持不動(dòng)，可行性相對(duì)更高，獲取的信息來(lái)源穩(wěn)定[21-22]，更接近生理狀態(tài)。新生兒是一個(gè)比較特殊的群體，常處于睡眠狀態(tài)，缺乏任務(wù)意識(shí)，符合rs-fMRI操作特點(diǎn)；有研究顯示即使在睡眠狀態(tài)（包括藥物入睡）下，新生兒腦部的低頻震蕩仍存在[23]，雖然有一些差異，但這不影響他們的腦功能網(wǎng)絡(luò)，所以rs-fMRI可用來(lái)研究新生兒的腦發(fā)育和腦損傷[24-26]。目前rs-fMRI在兒科中的應(yīng)用比較廣泛，例如新生兒早產(chǎn)[27-28]，兒童自閉癥[29]、注意力缺陷[30]等。大量的研究顯示神經(jīng)元在無(wú)刺激的情況下，活動(dòng)仍非?；钴S，將這些血氧水平依賴(lài)信號(hào)經(jīng)過(guò)處理后發(fā)現(xiàn)存在明顯的低頻信號(hào)，與大腦的活動(dòng)密切相關(guān)。因此，利用靜息態(tài)功能磁共振低頻振幅的數(shù)據(jù)分析來(lái)評(píng)估膽紅素腦病患兒的腦損傷應(yīng)用有較高價(jià)值。功能磁共振低頻振幅（AIFF）數(shù)據(jù)分析方法是rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法之一，由于不依賴(lài)于任何外在時(shí)間信息和模型，避免了假設(shè)驅(qū)動(dòng)算法下依賴(lài)模型產(chǎn)生的誤差影響。AIFF可以直接觀(guān)察受試者靜息狀態(tài)大腦血氧水平依賴(lài)（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)相對(duì)基線(xiàn)變化的幅度，可以進(jìn)行區(qū)分分離[31]。當(dāng)一個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)越多，其低頻振幅值越大，相關(guān)性越強(qiáng)，定位價(jià)值大[32]。因此，AIFF從能量的角度反應(yīng)局部腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)度，低頻振幅分析方法可直接反映大腦局部神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)特征[33]。劉燦等[34]在2013-2016年通過(guò)對(duì)成人的高膽紅素血癥研究發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下其小腦功能活動(dòng)降低，表明rsfMRI可以直接從功能水平變化來(lái)研究膽紅素對(duì)大腦的影響，這項(xiàng)研究技術(shù)有重大意義。

4 小結(jié)

目前國(guó)內(nèi)外無(wú)明確的功能磁共振對(duì)膽紅素腦病患兒的腦功能檢測(cè)，但是高膽紅素血癥對(duì)新生兒腦損害是肯定的，因此，開(kāi)展功能磁共振對(duì)新生兒高膽紅素血癥的腦損傷的研究對(duì)早期診斷、早期干預(yù)，減少高膽紅素血癥引起膽紅素腦病和核黃疸、減少致殘率和病死率具有重要的臨床意義。