重癥肌無力免疫營養(yǎng)治療進(jìn)展

張哲峰， 張 舸綜述， 金 鳳審校

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)、肌肉接頭部位傳導(dǎo)障礙的自身免疫性疾病。胸腺在MG中起重要作用，80%以上的患者伴發(fā)胸腺組織增生;15%～20%患者伴發(fā)胸腺瘤。因胸腺是免疫系統(tǒng)維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及自身免疫耐受的主要器官，也是T細(xì)胞發(fā)育、成熟的主要場(chǎng)所，所以胸腺病變可引起T細(xì)胞異常，Sun等[1]發(fā)現(xiàn)臨床癥狀較重的MG患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯降低，而胸腺切除后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可明顯上調(diào)。15%～40%MG患者中有吞咽困難表現(xiàn)[2]，且最近研究[3]證實(shí)MG患者中、上段食管運(yùn)動(dòng)功能障礙普遍存在，尤其全身型及有吞咽困難癥狀者食管壓力下降明顯，這說明部分MG患者可因長(zhǎng)期進(jìn)食困難而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。雖然胸腺切除為有效的治療方法[4]，但手術(shù)創(chuàng)傷可進(jìn)一步加重負(fù)氮平衡，使原有的免疫功能低下及營養(yǎng)不良進(jìn)一步加重，因而易出現(xiàn)肺感染、肌無力危象等并發(fā)癥[5]。因此，圍術(shù)期充分合理的免疫營養(yǎng)支持治療，對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥及快速康復(fù)具有重要意義，現(xiàn)將其在MG患者圍術(shù)期的應(yīng)用做一綜述。

1 免疫營養(yǎng)概念及主要營養(yǎng)素

免疫營養(yǎng)(immunonutrition，IN)是指在標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加一些特異性免疫營養(yǎng)物質(zhì)，如谷氨酰胺(glutamine，Gln)、精氨酸(arginine，Arg)及ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)等，不但增加蛋白質(zhì)合成，而且發(fā)揮改善免疫機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)的作用。

1.1 Gln Gln是一個(gè)半必需氨基酸，在體內(nèi)含量最豐富的游離氨基酸，約占總游離氨基酸的50%，是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸及多種生物分子的前體物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體處于長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重應(yīng)激下，其合成不能滿足機(jī)體需要，成為“條件必需氨基酸”[6]。Gln在免疫功能調(diào)節(jié)及維持腸黏膜完整性中有著重要作用，在嚴(yán)重代謝應(yīng)激時(shí)，充足的Gln可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生，提高總淋巴細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞數(shù)量及活性，顯著降低腸黏膜通透性，維護(hù)腸黏膜屏障功能，減少細(xì)菌易位[7]。此外，Gln能改善機(jī)體創(chuàng)傷或感染時(shí)的免疫抑制狀態(tài)，減輕氧化應(yīng)激損害，調(diào)控細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而改善患者的臨床結(jié)局[8]。

1.2 Arg Arg是鳥氨酸循環(huán)的組成部分，也是一種“條件必需氨基酸” 在創(chuàng)傷應(yīng)激狀態(tài)下有利于機(jī)體蛋白質(zhì)合成，增加機(jī)體正氮平衡。同時(shí)Arg作為內(nèi)源性NO合成的唯一底物，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和調(diào)理巨噬細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控因子，進(jìn)而改善免疫功能[9]。Arg還可以通過提高IgE、IgG 的濃度和CD3+、CD4+/CD8+比率，改善機(jī)體的免疫功能，靶細(xì)胞被自然殺傷細(xì)胞融解功效和巨噬細(xì)胞吞噬功效得以改善，減少手術(shù)后感染以及創(chuàng)傷患者的其他炎性并發(fā)癥的發(fā)生[10]。添加Arg的營養(yǎng)支持治療，能明顯促進(jìn)創(chuàng)傷患者蛋白合成、增加創(chuàng)口疤痕中膠原纖維含量、改善機(jī)體氮平衡、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和機(jī)體恢復(fù)，同時(shí)改善T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能障礙[11]。也有學(xué)者認(rèn)為，Arg在創(chuàng)傷平穩(wěn)過渡期有益，在非創(chuàng)傷感染時(shí)害多益少[12]。

1.3 ω-3PUFA ω-3PUFA非體內(nèi)合成，必需由食物提供，所以稱為必需脂肪酸。ω-3PUFA作為細(xì)胞膜的組成成分，可影響細(xì)胞膜的完整性和穩(wěn)定性，影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、受體形成、受體與配體結(jié)合等，從而減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生、降低超敏反應(yīng)發(fā)生率、有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫力、減少內(nèi)毒素移位等[13]。研究表明[14]在圍手術(shù)期使用含ω-3PUFA脂肪酸的免疫營養(yǎng)劑，有助于促進(jìn)傷口愈合，減少并發(fā)癥，縮短住院周期，延長(zhǎng)無病生存時(shí)間。

2 MG免疫營養(yǎng)治療作用機(jī)制

MG患者可因原有疾病引起免疫功能低下，同時(shí)也可因營養(yǎng)不良、手術(shù)創(chuàng)傷，而進(jìn)一步降低免疫功能。因此，MG圍術(shù)期除供給營養(yǎng)維護(hù)細(xì)胞代謝，改善器官組織功能及修復(fù)，還應(yīng)考慮到改善患者的免疫功能。免疫功能概括為3個(gè)方面[15]：(1)細(xì)胞防御功能；(2)局部或全身的炎性反應(yīng)；(3)腸粘膜屏障功能。免疫營養(yǎng)治療正是從以上3個(gè)方面改善機(jī)體免疫功能。

2.1 增強(qiáng)細(xì)胞防御功能 Gln、Arg、ω-3PUFA等可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)吞噬細(xì)胞等的殺傷作用，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的防御功能。

2.2 調(diào)節(jié)炎性反應(yīng) ω-3PUFA可通過抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)性，抑制人樹突細(xì)胞多種基因的表達(dá)，減少細(xì)胞因子釋放[16]，并通過調(diào)節(jié)經(jīng)跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮抗炎作用。

2.3 保護(hù)黏膜屏障功能 Gln及Arg作為營養(yǎng)物質(zhì)可修復(fù)腸粘膜上皮，維持腸道免疫屏障功能，防止腸道細(xì)菌和毒素易位，減少腸源性感染。

3 MG免疫營養(yǎng)治療評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 細(xì)胞免疫指標(biāo) 淋巴細(xì)胞總數(shù)(TLC)、T淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的穩(wěn)定有賴于輔助性T細(xì)胞(Th)和抑制性T細(xì)胞(Ts)兩亞群間的平衡，CD4+細(xì)胞能促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之間的平衡可通過CD4+/CD8+比值來評(píng)估，其比值可作為衡量腫瘤患者免疫抑制程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示機(jī)體免疫狀態(tài)低下[17]。

3.2 體液免疫指標(biāo) 包括IgG、IgM、IgA。IgG是免疫球蛋白中的主力軍，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮長(zhǎng)期、有效的免疫調(diào)理作用；IgM會(huì)在機(jī)體受感染的首次免疫反應(yīng)中被顯現(xiàn)，可作為炎癥初期診斷。IgA是機(jī)體重要的黏膜屏障，可起到抗感染作用；研究發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后IgG、IgM、IgA水平均有不同程度的下降，提示體液免疫功能受到抑制[18]。

3.3 應(yīng)激指標(biāo) C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein，CRP),血漿CRP可作為急性應(yīng)激反應(yīng)的直接定量檢測(cè)指標(biāo)，在遭受急性應(yīng)激后CRP特異性增加，并在感染緩解后逐漸恢復(fù)到正常水平[19]。

4 免疫營養(yǎng)在MG圍術(shù)期應(yīng)用

免疫營養(yǎng)治療不再是一種單純給予營養(yǎng)物質(zhì)的技術(shù)，而是調(diào)節(jié)免疫、代謝和炎癥過程的針對(duì)性營養(yǎng)治療，可以認(rèn)為它是一種“藥物”的干預(yù)[20]。目前關(guān)于免疫營養(yǎng)治療在胃腸道手術(shù)領(lǐng)域研究較多，而在MG中應(yīng)用相關(guān)文獻(xiàn)甚少。但MG患者圍術(shù)期大多存在免疫功能低下及進(jìn)食困難引起的營養(yǎng)不良[1，2]，這與胃腸外科圍術(shù)期狀況相仿，為免疫營養(yǎng)在MG圍術(shù)期應(yīng)用提供了理論依據(jù)。因15%～20%MG患者伴發(fā)胸腺瘤，故也歸屬于腫瘤學(xué)范疇，手術(shù)、放療、化療等綜合治療會(huì)進(jìn)一步損害患者的免疫系統(tǒng)，加重營養(yǎng)不良及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致肌無力危象的發(fā)生[4]。對(duì)于腫瘤患者來說，免疫營養(yǎng)治療對(duì)于惡性腫瘤患者來說是一把“雙刃劍”，越來越多的研究證實(shí)[17，18]，免疫營養(yǎng)治療不但不會(huì)促進(jìn)腫瘤增殖，甚至能夠提高機(jī)體免疫功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，故推薦對(duì)擇期手術(shù)患者常規(guī)使用免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。由于代謝與免疫機(jī)制復(fù)雜，使免疫調(diào)控很難適時(shí)、適度[21]，選用免疫營養(yǎng)治療時(shí)應(yīng)考慮應(yīng)用途徑、應(yīng)用時(shí)機(jī)、應(yīng)用劑量、持續(xù)時(shí)間、成分選擇、療效評(píng)價(jià)等因素。2001年，美國學(xué)者對(duì)此進(jìn)行認(rèn)真討論后發(fā)表了共識(shí)，提出免疫營養(yǎng)僅在中等手術(shù)圍術(shù)期有益，且應(yīng)用期不應(yīng)超過2 w。Xin等[22]對(duì)244例胸腺瘤合并MG分析，圍術(shù)期接受了2 w免疫營養(yǎng)支持治療組，術(shù)后的肺部感染等并發(fā)癥明顯低于對(duì)照組，且術(shù)后IgA、IgG、IgM、 CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平明顯升高，說明了免疫營養(yǎng)支持可以減少術(shù)后并發(fā)癥，早期促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，縮短住院時(shí)間。

5 展 望

大量研究結(jié)果顯示圍術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)在防范術(shù)后感染性并發(fā)癥方面具有重要作用，提出了在手術(shù)損傷導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制狀態(tài)前即提供營養(yǎng)支持的觀念。也有研究[23]認(rèn)為大劑量Arg具有雙刃性，對(duì)免疫營養(yǎng)提出了質(zhì)疑，如安全性、療程、最佳組合、適應(yīng)性和價(jià)格等問題。同樣，MG免疫營養(yǎng)支持適應(yīng)癥有哪些？適合所有的MG患者么？MG患者免疫營養(yǎng)劑量需要個(gè)體化么？這些尚未解決的問題需要更深入研究。

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