視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病遺傳易感基因的研究進(jìn)展

宋秀娟， 王慧詞， 李 彬， 張 靜， 侯慧清， 李令令， 許艷秋 綜述，檀國(guó)軍， 郭 力 審校

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘疾病譜系。其中包括傳統(tǒng)意義的視神經(jīng)脊髓炎(NMO)及尚不能滿(mǎn)足2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽(yáng)性的形式局限的脫髓鞘疾病。許多研究資料表明，視神經(jīng)脊髓炎同多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)一樣具有遺傳異質(zhì)性。近幾年，為進(jìn)一步探索NMO/NMOSD的發(fā)病機(jī)制、治療手段，在分子生物領(lǐng)域?qū)ζ湟谆蓟蜷_(kāi)展了大量研究并取得一定的進(jìn)展。本文就視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病概念的演變及相關(guān)易感基因做一綜述予以闡述。

1 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)概念的提出

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)由Devic于1894年初次提出，臨床特點(diǎn)為急性或亞急性，主要累及視神經(jīng)和脊髓[1]。NMO是否為MS的一種亞型曾一度引起爭(zhēng)議。在1999年，Wingerchuk等就指出NMO在臨床表現(xiàn)、影像特征、腦脊液改變等方面均與MS不盡相同[2,3]，然而并未找到直接可靠的證據(jù)。直至Lennon等在2004年采用間接熒光免疫法在NMO患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)特異性抗體水通道蛋白4(AQP4)抗體，即NMO-IgG，證實(shí)體液免疫在NMO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而使人們認(rèn)識(shí)到NMO是不同于MS的獨(dú)立疾病。2007年Wingerchuk提出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)這一概念，并將NMO-IgG陽(yáng)性作為必要條件之一[4]。但卻有一些臨床癥狀及影像學(xué)特點(diǎn)都與NMOSD相似而NMO-IgG陰性的患者。針對(duì)2006版NMO及2007版NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的不足之處，2015年國(guó)際NMO診斷小組修定了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將NMO及NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD。

2 NMO/NMOSD遺傳因素的研究

NMOSD的患病率全球各地區(qū)平均水平約(1～5)/(10萬(wàn)人/年)，各種族間存在差異。小量調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非白色人種(亞洲、拉丁美洲、非洲、美國(guó)原住民等)NMOSD∶MS約為40∶60，顯著高于白種人的1∶100。不同種族的患病差異，提示NMOSD的發(fā)病中遺傳因素十分關(guān)鍵。NMO/NMOSD以家族形式發(fā)病的病例國(guó)內(nèi)外也偶有報(bào)道。Matiello[5]等對(duì)包含東西方人種的12個(gè)家系25例NMO患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示同胞間患病的相對(duì)危險(xiǎn)度增加。日本一對(duì)姐妹同時(shí)患有NMO,兩者的遺傳基礎(chǔ)、發(fā)病年歲、病程、殘疾程度均相似，且HLA基因型同為A*31、B*61、DRBI*0802、DPB1*0501，這說(shuō)明遺傳因素影響NMOSD患者的發(fā)病年齡、病程及預(yù)后[6]。

3 NMO/NMOSD易感基因的研究

NMOSD是一種多基因遺傳病，其易感性由多個(gè)微效基因協(xié)同影響，且這些基因的多態(tài)性或多或少都影響著NMOSD的發(fā)病。

3.1 人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)基因 人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)，編碼基因是人類(lèi)的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，位于6號(hào)染色體上(6p21.31)，包括224個(gè)緊密連鎖的基因座，其等位基因多態(tài)性是目前已知的基因中最高的，多種疾病的遺傳易感性均與其關(guān)系密切。HLA包括有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)基因。HLA Ⅰ類(lèi)基因編碼的為MHC-Ⅰ;HLA-Ⅱ類(lèi)基因編碼的為MHC-Ⅱ。 HLA基因編碼的HLA分子可發(fā)揮抗原提呈作用以及免疫應(yīng)答的遺傳控制，在自身免疫疾病中起重要作用。2010年，Doralina[7]等為了證明NMO與MS的HLA關(guān)聯(lián)基因不同，隨機(jī)抽選27名NMO-IgG抗體陽(yáng)性的NMOSD患者，其中女性患者20名，以及29名MS患者和28名健康對(duì)照者，對(duì)他們的HLA基因型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HLA-DRB1*03等位基因組在NMO患者明顯高于MS及健康人群；相反，HLA-DRB1*15組則更多地表達(dá)于巴西的MS患者。NMO與HLA-DRB3易患基因相關(guān)，而MS與HLA-DRB5相關(guān)。此外，Doralina推測(cè)，HLA-DBB1*01和DRB1*10與NMO的關(guān)聯(lián)性和敏感性相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與Zephir及其同事的研究相似，該研究指出法國(guó)地區(qū)高加索人HLA-DRB1*01及HLA-DRB1*03等位基因與NMO-IgG抗體陽(yáng)性的NMO患者密切相關(guān)[8]。這種多地區(qū)不同實(shí)驗(yàn)得出的相似結(jié)論證明，HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*03為NMOSD易患基因的可能性極大。然而，HLA-DRB1*03也曾被許多學(xué)者指出與MS的敏感性相關(guān)[9,10]。在對(duì)加勒比黑人的研究中顯示，HLA-DRB1*03等位基因在NMO-IgG陽(yáng)性的NMOSD患者以及未患患者群中存在頻率無(wú)明顯差異[11]。與此結(jié)果相似的為Matsuchita在日本地區(qū)的研究，HLA-DRB1*0301基因表型的出現(xiàn)頻率并不與NMO-IgG陽(yáng)性相關(guān)[12]。2011年我國(guó)一項(xiàng)研究表明DRB1*1602等位基因的出現(xiàn)與AQP4抗體陽(yáng)性的NMO患者有關(guān)[13]。Satoshi[14]等通過(guò)對(duì)日本地區(qū)NMOSD以及MS患者對(duì)比，也證實(shí)DRB1*1602是NMO-IgG抗體陽(yáng)性NMO患者的易感基因。然而可能由于DRB1*1602基因與其他等位基因的相互關(guān)系不明確，也相應(yīng)增加了MS的易感性。除此之外，DRB1*1602基因還被發(fā)現(xiàn)與多種自身免疫疾病的易感性相關(guān)，如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及幼年初發(fā)型系統(tǒng)性紅斑狼瘡。一些關(guān)于NMO患者HLA基因的研究指出，等位基因DPB1*0501增加了日本人罹患NMO的風(fēng)險(xiǎn)。HLA-DQA1、DQB1的等位基因系列與NMO、MS及健康對(duì)照組出現(xiàn)頻率均無(wú)明顯差異。HLA-DQB1*0402出現(xiàn)于部分NMO患者，而DQB1*06及DRB1*15出現(xiàn)于MS的頻率較高。研究表明，日本地區(qū)以及我國(guó)南方漢族人群的NMO患者發(fā)病與DPB1*0501等位基因相關(guān)[11,14]。目前關(guān)于NMOSD易感單倍體的研究尚缺乏統(tǒng)計(jì)證據(jù)。DRB1*1602和DPB1*0501均是體液免疫反應(yīng)為主的自身免疫疾病的易感基因，且在我國(guó)南方漢族人群中上述兩者合成的單倍體出現(xiàn)頻率NMO患者明顯增加，但仍未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待觀察。

3.2 水通道蛋白4(AQP4)基因 NMO的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，但水通道蛋白4(AQP4)對(duì)NMO具有特異性及致病性。AQP4包含5個(gè)外顯子，存在M1和M23兩種蛋白異構(gòu)體。腦組織中主要為M23型，其形成的正交排列結(jié)構(gòu)(orthogonal arrays of particles,OAP)是NMO-IgG起病理作用的先決條件[15]。人類(lèi)AQP4基因在非翻譯區(qū)(untranslated regions,UTR),包括5’-UTR和3’-UTR區(qū)，存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)。這些SNP堿基改變則可能會(huì)影響AQP4蛋白分子結(jié)構(gòu)改變或引起M1/M23失衡，從而導(dǎo)致NMO發(fā)生。Matiello[16]等對(duì)美國(guó)人群的NMO患者的AQP4基因8個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析和雙向測(cè)序，結(jié)果表明SNP22695167位點(diǎn)與健康對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且在測(cè)序階段發(fā)現(xiàn)的新位點(diǎn)SNP2269535，起突變可導(dǎo)致AQP4蛋白結(jié)構(gòu)改變從而可能對(duì)NMO有特異性。麥衛(wèi)華等研究發(fā)現(xiàn)AQP4啟動(dòng)子區(qū)0中1 003位點(diǎn)A-G突變，啟動(dòng)子1區(qū)400與401位點(diǎn)間的插入突變，可能與NMO易患性有關(guān)。中國(guó)邱偉[17]等通過(guò)對(duì)NMO患者AQP4基因分析得出，該基因編碼區(qū)基因多態(tài)性與NMO發(fā)病無(wú)明顯特異性，而且，在3’非編碼區(qū)還存在一些多態(tài)性位點(diǎn)可能降低國(guó)人患NMO的風(fēng)險(xiǎn)。隨后，邱偉等人通過(guò)研究得出，microRNA-323-3P可通過(guò)與3’非編碼區(qū)的SNP結(jié)合，從而抑制AQP4基因的表達(dá)。無(wú)獨(dú)有偶，早在2010年，Sepramaniam也曾報(bào)道，miRNA-320a與AQP4 3’-UTR區(qū)結(jié)合抑制AQP4表達(dá)[18],以及miRNA-130a則可直接抑制AQP4-M1啟動(dòng)子區(qū)的轉(zhuǎn)錄而調(diào)控其表達(dá)[19]。Mikihide[20]等最近開(kāi)展了關(guān)于日本NMO患者中NMO-IgG抗體陽(yáng)性者與AQP4基因多態(tài)性的分析研究。該實(shí)驗(yàn)對(duì)16名AQP4抗體陽(yáng)性NMO患者以及255名健康對(duì)照者AQP4基因的所有外顯子以及5’末端熒光標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示rs2075575的等位基因T增加了AQP4抗體陽(yáng)性者的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而，此前一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)南方漢族NMO患者的類(lèi)似實(shí)驗(yàn)卻得出了相反的結(jié)論?？傊?，AQP4基因多態(tài)性與NMO發(fā)病機(jī)制的研究是熱點(diǎn)亦是難點(diǎn)，還需大量的研究實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探索。

3.3 AQP4抗體生成基因 NMO-IgG抗體在NMO的發(fā)病中起重要作用，NMO-IgG抗體可能通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)功能破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致興奮性谷氨酸及水平衡障礙。因此，尋找NMO-IgG抗體產(chǎn)生的基因也成為熱點(diǎn)之一。麥衛(wèi)華等發(fā)現(xiàn)的AQP4啟動(dòng)子區(qū)SNPrs151244位點(diǎn)A-G突變?cè)贜MO患者發(fā)生率顯著升高，提示此位點(diǎn)可能于AQP4抗體產(chǎn)生有關(guān)。然而在后期進(jìn)行的大樣本量的試驗(yàn)中，此結(jié)論未被證實(shí)。前文中提及的Matsushita[12]等通過(guò)對(duì)NMO-IgG抗體陽(yáng)性及陰性的日本NMO患者比較后發(fā)現(xiàn)，抗體陽(yáng)性者攜帶DPB1*0501基因型的比率高于陰性及健康對(duì)照組，提示DPB1*0501基因可能與該抗體產(chǎn)生相關(guān)。2013年，Yoshimura[21]不但驗(yàn)證了DPB1*0501基因與NMO-IgG抗體產(chǎn)生有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*1602也可能發(fā)揮著相同的作用。我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)南方NMO患者HLA基因分析，再次驗(yàn)證了日本學(xué)者的結(jié)論。然而，前文提到的法國(guó)Zephir[8]等對(duì)高加索人群中45例NMO患者進(jìn)行的HLA基因分析表明NMO-IgG抗體的產(chǎn)生與DPB1*0501基因無(wú)關(guān)。對(duì)此，我認(rèn)為可能提示NMO患者因種族不同其生產(chǎn)AQP4抗體的易感基因可能也不盡相同。因此，HLA基因在NMO-IgG抗體的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。

3.4 其他基因 膽固醇-羥化酶基因啟動(dòng)子區(qū)rs3808607對(duì)NMO有保護(hù)作用，但該結(jié)果有待于更大樣本量及不同人群重復(fù)驗(yàn)證。Liu[22]等通過(guò)對(duì)中國(guó)南方漢族NMO患者CD226基因rs763361位點(diǎn)堿基的非同義突變的研究，發(fā)現(xiàn)TT基因型與NMO患病相關(guān)而與MS無(wú)關(guān)。然而韓國(guó)一組研究小組卻得出相反結(jié)論。該小組隨機(jī)抽選178名韓國(guó)NMO患者及237名健康對(duì)照，對(duì)這些人CD226基因14個(gè)SNP位點(diǎn)(包括rs763361)進(jìn)行逐一篩查，結(jié)果得出兩組人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。這種結(jié)果的不同或許與種族差異有關(guān)。在之前的一項(xiàng)基因組研究中，cluster of differentiation 58(CD58)基因被證實(shí)與高加索人及美國(guó)人的MS發(fā)病相關(guān)[24]。由此有人推測(cè)CD58可能也是NMO的易患基因。2014年，Jason[25]等人通過(guò)對(duì)98名NMO患者及237名健康對(duì)照者CD58基因多態(tài)性對(duì)比分析得出，CD58基因與韓國(guó)人群NMO的易感性相關(guān)，其機(jī)制可能為rs2300747位點(diǎn)的堿基為A的基因型，可以抑制CD58 RNA的表達(dá)，從而增加了NMO的易感性。另外，CD58基因組中rs1016140位點(diǎn)G等位基因可通過(guò)增加T細(xì)胞活性，從而促進(jìn)AQP4抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致NMO的發(fā)病。

IL2RA多數(shù)情況下集中表達(dá)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)機(jī)體的的免疫功能，使其處于平衡狀態(tài)，并且抑制機(jī)體自身的免疫反應(yīng)。大量研究證實(shí)IL2RA的基因多態(tài)性與MS相關(guān)，而關(guān)于其與NMO兩者關(guān)系的報(bào)道極其少見(jiàn)。Dai[26]等人對(duì)我國(guó)南方NMO患者IL2RA基因的兩個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2104286、rs12722489)的統(tǒng)計(jì)比較，發(fā)現(xiàn)IL2RA基因rs2104286顯現(xiàn)基因G的頻率NMO患者明顯高于普通康健人群，提示rs2104286位點(diǎn)的等位堿基G可能與NMO相關(guān)。日本學(xué)者Ainiding等人的報(bào)道卻指出，rs2104286-TT基因型和rs12722489-CC基因型可以改善女性MS患者的病情，然而對(duì)于男性MS及所有NMO患者均無(wú)顯著影響[27]。因此，IL2RA基因多態(tài)性與MS及NMO的關(guān)系還有待進(jìn)一步加深探索。Kim等人還對(duì)亞洲人群炎性脫髓鞘患者IL7R基因多態(tài)性的統(tǒng)計(jì)分析得出，IL7R基因可能與MS、NMO的發(fā)病均相關(guān)，Meta分析的結(jié)果顯示相較于高加索人，rs6897932位點(diǎn)與亞洲人群患病率更加密切相關(guān)[28]。2015年，莊等[29]將IL-7的6個(gè)具有多態(tài)性的位點(diǎn)(rs1520333、rs1545298、rs4739140、rs6993386、rs7816065、rs2887502)和IL7RA的rs6897932位點(diǎn)在我國(guó)東南地區(qū)漢族MS、NMO患者中逐一進(jìn)行研究，結(jié)果指出IL-7RA(rs6897932)與NMO尤其是NMO-IgG抗體陽(yáng)性的NMO患者易感性有關(guān)；IL-7(rs1520333)與MS有關(guān)；MS和NMO關(guān)于IL-7(rs2887502)基因型的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異表明兩者具有不同的遺傳背景。Th17細(xì)胞和IL-17可能參與NMO的發(fā)病。

研究發(fā)現(xiàn)IL-17受體基因rs763780位點(diǎn)T等位基因和TT基因型與中國(guó)南方NMO具有明顯相關(guān)性[30]。還有其他一些如CD6、腫瘤壞死因子受體1A(TNFRSF1A)、干擾素調(diào)控因子8(IRF8)等。Park等[31]分析后發(fā)現(xiàn)，CD6(rs12288280)、TNFRSF1A(rs767455、rs4149577、rs1800693)與NMO有明顯相關(guān)性。以上這些易患基因均需不同人群、大樣本量的重復(fù)研究證實(shí)。

3.5 線(xiàn)粒體DNA 關(guān)于NMO患者檢測(cè)到線(xiàn)粒體DNA突變的病例，國(guó)內(nèi)外僅有幾例報(bào)道。線(xiàn)粒體DNA在Leber遺傳性視神經(jīng)病(Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON)的發(fā)病中起重要作用，而LHON與NMO都有視神經(jīng)受損的共同點(diǎn)，因此展開(kāi)過(guò)關(guān)于線(xiàn)粒體DNA與NMO易感性的研究，但結(jié)果均為陰性[32]。因此，目前尚無(wú)確鑿證據(jù)支持線(xiàn)粒體DNA參與NMO的發(fā)病。

NMO/NMOSD發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其本身具有遺傳異質(zhì)性，多個(gè)基因相互作用共同影響著NMO/NMOSD的發(fā)病，加上患病率較低、臨床診斷困難、研究方法和實(shí)驗(yàn)手段的局限性，使得其遺傳學(xué)研究相對(duì)困難。未來(lái)的研究，要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，重復(fù)試驗(yàn)確保結(jié)論的有效性，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)和恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，相信未來(lái)的一段時(shí)間，NMOSD遺傳易感基因的研究會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)。

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