重癥斑禿治療進(jìn)展

鄭力強(qiáng) 李承新

斑禿(alopecia areata，AA)是一種與自身免疫有關(guān)的毛發(fā)脫失，主要包括六型[1]：普通型AA、多發(fā)性AA、匐行性AA、全禿、普禿和隔夜白(Overnight graying)，除普通型AA外，其余統(tǒng)稱(chēng)為重癥AA。目前國(guó)外把重癥AA定義為脫發(fā)面積大于頭皮面積的1/3(或受累面積>30%)[2]。

在美國(guó)AA總發(fā)病率約20.2/100,000，全禿和普禿發(fā)病率低，占所有AA患者3.5%～30%[3]。無(wú)論接受治療與否，超過(guò)50%的AA患者可以在1年內(nèi)完全恢復(fù)[4]。僅有5%的AA患者可以發(fā)展成重癥AA，而且這種患者完全恢復(fù)的幾率低于10%[5]。重癥AA發(fā)率病低，但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，目前針對(duì)該病的治療方法和藥物很多，但療效并不確定。本文就國(guó)外近期發(fā)表的重癥AA治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 系統(tǒng)治療

1.1 糖皮質(zhì)激素 系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AA存在較大爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者使用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈沖擊治療，但考慮到其副作用且停藥后易復(fù)發(fā)，故僅用于一般方法治療無(wú)效的全禿、普禿或急性起病、迅速進(jìn)展為彌漫性脫發(fā)的患者。

Friedland等[6]報(bào)道，對(duì)于兒童重癥AA行甲潑尼龍沖擊治療(方案：甲潑尼龍，8 mg/kg·d，靜滴，連續(xù)3天，1次/月，平均療程5.65±1.95個(gè)月)。發(fā)現(xiàn)：38%(9/24)完全恢復(fù)，29%(7/24)部分恢復(fù)，33%(8/24)無(wú)效。在16例有效患者中，81%(13/16)在(9.5±12)個(gè)月復(fù)發(fā)。與預(yù)后有關(guān)的因素包括病程(≤6個(gè)月)，始發(fā)年齡(<10年)和多發(fā)性疾病(與彌漫性AA相對(duì)應(yīng))。結(jié)果認(rèn)為嚴(yán)格重癥AA患兒入選標(biāo)準(zhǔn)是獲得最好臨床療效的必要條件。Smith等[7]得到同樣的結(jié)論：7/10復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間是治療后8個(gè)月，因此認(rèn)為早期應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，復(fù)發(fā)率高。與上述高復(fù)發(fā)率相比，Yang等[8]報(bào)道復(fù)發(fā)率為22.7%，認(rèn)為疾病的嚴(yán)重程度和治療干預(yù)時(shí)期是影響療效的重要因素，而與沖擊治療方式(口服或靜點(diǎn))無(wú)關(guān)，沖擊治療可明顯提高療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。

為此，有些學(xué)者嘗試糖皮質(zhì)激素與免疫抑制聯(lián)合治療方案。Yeo等[9]對(duì)實(shí)驗(yàn)組單用糖皮質(zhì)激素沖擊療法(成人：甲潑尼龍，1 g/d，分2次靜滴，連續(xù)3天；兒童：10 mg/kg·d，1次/周，連續(xù)3周；沖擊治療后給予甲潑尼龍30 mg/d，口服，后逐漸減量至2.5 mg/d，維持2周停藥)。對(duì)照組采用聯(lián)合治療(口服環(huán)孢素2.5 mg/kg·d和甲潑尼龍2.5～5 mg/d，均須逐漸減量至停藥)。發(fā)現(xiàn)64.6%(53/82)的接受沖擊治療療效顯著(>50%毛發(fā)生長(zhǎng))，而且多發(fā)性重癥AA和病程≤3個(gè)月的患者治療反應(yīng)更好。而在聯(lián)合治療組，口服環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素，僅50.0%(30/60)顯效。后期隨訪：實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率20.0%(11/55)，對(duì)照組26.7%(8/30)。盡管在復(fù)發(fā)率方面統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異，研究者最終認(rèn)為糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果優(yōu)于聯(lián)合治療。

盡管系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效，但是糖皮質(zhì)激素的副作用不能忽視。糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)用可造成兒童生長(zhǎng)發(fā)育異常，故本方法兒童患者慎用，必要時(shí)可在充分告知患兒家長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的情況下謹(jǐn)慎應(yīng)用，并嚴(yán)密隨訪。

1.2 環(huán)孢素 環(huán)孢素能有效抑制IL-2的生成，減少T細(xì)胞增殖與活化。器官移植及自身免疫性疾病患者口服環(huán)孢素后出現(xiàn)多毛，提示此藥具有促進(jìn)毛發(fā)再生的作用。

Acikgoz等[10]對(duì)2004-2011年口服環(huán)孢素治療重癥AA療效及影響預(yù)后的因素進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療方案(環(huán)孢素，2.5～6 mg/kg·d口服，療程2～12個(gè)月)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：16%(3/25)患者由于副作用而終止治療；其余22例患者，45%(10/22)顯示明顯療效。此外，病程<4年，6/9療效好，而病程>4年，4/13顯效。最終認(rèn)為口服環(huán)孢素對(duì)治療重癥斑禿效果好，強(qiáng)調(diào)首先劑量要足，用量>6 mg/kg·d有明顯療效，而低于此劑量療效差；其次療程>6個(gè)月，療效明顯；而且病程是影響預(yù)后的重要因素之一。Park等[11]進(jìn)行環(huán)孢素聯(lián)合PUVA治療重癥斑禿，治療方案(環(huán)孢素起始劑量，成人200 mg，兒童 100 mg；療程最長(zhǎng)16周；UVA治療前20 分鐘外用8-甲氧補(bǔ)骨脂素，2次/周，療程16周)。在41例患者中，總有效率56.3%。認(rèn)為聯(lián)合治療也是治療重癥AA的較好選擇。Shaheedi-Dadras等[12]聯(lián)合環(huán)孢素與甲潑尼龍治療重癥斑禿獲得較好療效。治療方案(甲潑尼龍500 mg，靜點(diǎn)，連續(xù)3天，同時(shí)口服環(huán)孢素2.5 mg/kg·d，療程5～8個(gè)月)，33%(6/18)患者頭發(fā)再生率>70%，治療有效。

口服可見(jiàn)毛發(fā)再生明顯，外用無(wú)效。該藥使用劑量過(guò)大時(shí)易產(chǎn)生腎臟毒性及神經(jīng)毒性，故不適于AA的長(zhǎng)期治療。

1.3 甲氨蝶呤(MTX) Hammerschmidt等[13]進(jìn)行一項(xiàng)非對(duì)照、回顧性研究，對(duì)31例重癥AA進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)67.7%的患者毛發(fā)再生率>50%，而且病程<5年、年齡>40歲和男性患者療效較好，再生率分別為79%、73.3% 和72.8%?？偣怖鄯e劑量1000～1500 mg；而且多發(fā)性AA患者再生率>93%。在聯(lián)用潑尼松口服后77.3%患者毛發(fā)再生率>50%, 相比單用MTX僅44.4%。MTX治療劑量10～25 mg/周，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。再生率>50%的患者復(fù)發(fā)率為33.3%。認(rèn)為MTX無(wú)論單用還是聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，都是治療重癥斑禿安全有效方法(平均劑量20 mg/周，總有效劑量180 mg，累積劑量1000～1500 mg療效最好)。

同樣，Anuset等[2]評(píng)價(jià)MTX及其聯(lián)合口服中小劑量潑尼松治療嚴(yán)重AA療效。系單中心回顧性研究，以毛發(fā)完全再生為評(píng)價(jià)指標(biāo)。治療方案(MTX，起始劑量15～20 mg/周，1次/周，口服；聯(lián)用潑尼松平均劑量20 mg/d，逐漸減量)。全部毛發(fā)再生后，MTX和潑尼松劑量逐漸減量。結(jié)果：15/26毛發(fā)完全恢復(fù)。3個(gè)月治療后，毛發(fā)再生率>80%可完全康復(fù)，而毛發(fā)再生率<30%與治療失敗相關(guān)(P=0.0014)，11/15患者治療后復(fù)發(fā)。結(jié)論認(rèn)為MTX聯(lián)合中小劑量糖皮質(zhì)激素口服治療嚴(yán)重斑禿有效，耐受性好，但需長(zhǎng)期維持治療。

與成人相比，MTX在兒童中的應(yīng)用報(bào)道較少。Royer等[14]對(duì)MTX在14例兒童重癥AA的療效及安全性進(jìn)行回顧性分析。治療方案(MTX，18.9 mg/周平均，平均治療時(shí)間14.2個(gè)月)。最后13例兒童完成試驗(yàn)，5例治療有效(>50%毛發(fā)生長(zhǎng))，8例治療失敗，未發(fā)現(xiàn)明顯嚴(yán)重副作用，結(jié)論認(rèn)為MTX在兒童重癥AA的療效不肯定，但僅可以作為二線治療。

1.4 辛伐他汀 辛伐他汀除能降低血脂外，還可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的功能，因此具有抗炎作用。他汀類(lèi)藥物的藥理作用是抑制MHC-II和CD1d的抗原提呈作用，阻斷LFA-1和ICAM-1的相互作用，降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，具有潛在的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用；而依替澤米(ezetimibe)具有協(xié)同作用。

曾有文獻(xiàn)報(bào)道2例用辛伐他汀成功治療普禿和全禿的案例。隨后Lattouf等[15]進(jìn)行了前瞻性的研究，募集了29例年齡>18歲，斑禿面積在40%～70%患者，患者3個(gè)月內(nèi)未接受系統(tǒng)治療或2周內(nèi)未外用藥物治療。治療方案(聯(lián)合口服辛伐他汀40 mg和依澤替米貝10 mg，療程24周)，每8周進(jìn)行一次療效和副作用評(píng)估，在24周后毛發(fā)生長(zhǎng)超過(guò)20%被認(rèn)為是治療有效。

29例患者中，19例完成試驗(yàn)，14/19有效，其余10例失訪。后對(duì)19例患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組繼續(xù)治療24周，而對(duì)照組終止治療，但都接受每8周的療效評(píng)估。最終發(fā)現(xiàn)：治療組5/7有效，1例新發(fā)，1例失訪；對(duì)照組5例復(fù)發(fā)，1例無(wú)效，另1例失訪，經(jīng)Fisher確切概率檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示聯(lián)合用藥是一種十分有效的方法，復(fù)發(fā)率低。但由于病例有限，無(wú)對(duì)照，因此，更需要大樣本的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)加以證實(shí)。

2 生物制劑

2.1 Adalimumab(阿達(dá)木單抗) 腫瘤壞死因子TNF在AA的病理過(guò)程中扮演多種角色，TNF可以與其它細(xì)胞因子相互作用，如干擾素可能影響Adalimumab治療的效果。TNF在體外抑制毛發(fā)生長(zhǎng)，但其抗體可以間接作用于其它細(xì)胞因子誘發(fā)AA。

最近，Gorcey等[16]用Adalimumab成功治療一頑固性普禿患者：30歲女性甲減患者，先后系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素、外用二苯基環(huán)丙烯酮、squaric acid等多種藥物無(wú)效，發(fā)病2年后接受Adalimumab皮下注射(40 mg/次，1次/2周)，初始兩周見(jiàn)效，6個(gè)月內(nèi)毛發(fā)完全恢復(fù)。患者由于發(fā)生病毒性腦炎終止Adalimumab治療，1個(gè)月后病情復(fù)發(fā)，再次接受Adalimumab治療，在1年內(nèi)毛發(fā)完全恢復(fù)正常。TNF藥物遺傳學(xué)和體內(nèi)生理水平差異可以解釋為什么Adalimumab既可以使AA癥狀加重，有時(shí)又可以治療AA，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2.2 白介素-2(IL-2) Castela等[17]在一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性的研究發(fā)現(xiàn)：5例重癥AA患者(其它治療無(wú)效)，給予皮下注射IL-2(150萬(wàn) IU/d)，療程5天，在第3、6、9周增加劑量至300萬(wàn) IU/d。由2位研究者對(duì)毛發(fā)恢復(fù)情況進(jìn)行SALT(Severity of Alopecia Tool)雙盲評(píng)分，結(jié)果示評(píng)分明顯降低，4/5患者皮損處調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，未見(jiàn)明顯副作用。這說(shuō)明IL-2可以促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)一步促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。

3 干細(xì)胞治療

3.1 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞Educator療法：患者血液在密閉循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行單核細(xì)胞分離，使其與人類(lèi)臍帶來(lái)源的多能干細(xì)胞短期接觸后，回輸入這些受“Educated”的細(xì)胞入患者體內(nèi)。在這一開(kāi)放性的臨床I/II期試驗(yàn)中，9例重癥斑禿患者(平均病程5年)接受了治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些重癥 AA 患者頭皮明顯再生且生活質(zhì)量明顯提高[18]，流式細(xì)胞分析示Th2 型細(xì)胞因子上調(diào)，外周血中Th1/Th2/Th3平衡得以恢復(fù)；免疫組化發(fā)現(xiàn)TGF-β1在受損毛囊周?chē)h(huán)形染色形成，使得毛囊的免疫特權(quán)得以恢復(fù)，保護(hù)新生毛囊免于自身免疫破壞。

4 外用藥物

4.1 二苯基環(huán)丙烯酮(DPCP) 二苯基環(huán)丙烯酮(Diphenylcyclopropenone，DPCP)是一種接觸致劑，近年外用治療重癥AA，取得較好療效。Ohlmeier等[19]對(duì)2000-2006年142例患者接受DPCP的免疫療法進(jìn)行自身對(duì)照、回顧觀察療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)4.9%(7/142)藥物過(guò)敏，2例因副作用終止治療；37.8%(51/142)治療顯效(>90%毛發(fā)生長(zhǎng))，14.8%(20/142)部分有效(50%～90%),19.3%(26/142)有效(10%～50%)，38/142(28.1%)無(wú)效(<10%)，雙變量logistic回歸分析示毛發(fā)脫失的嚴(yán)重程度是影響療效的唯一因素，45.1%(23/51)治療顯效在終止治療后復(fù)發(fā)。最終認(rèn)為外用DPCP治療斑禿有效，但易復(fù)發(fā)。

Chiang等[20]回顧性分析50例患者療效，外用2% DPCP，2次/周，逐漸增加濃度，直到出現(xiàn)輕度濕疹樣改變?yōu)橹梗S后進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿意后改為1次/周，直至2次/月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①觀察到>50%的毛發(fā)生長(zhǎng)時(shí)，平均療程需8.5～20個(gè)月；②療程不應(yīng)少于2年，因?yàn)?9%患者出現(xiàn)療效(>50%毛發(fā)生長(zhǎng))在6個(gè)月內(nèi)， 26% 在6個(gè)月～1年； 10% 在1～2 年；③影響預(yù)后因素包括甲狀腺疾病、特應(yīng)性皮炎、AA家族史、甲病變、發(fā)病年齡、開(kāi)始接受DPCP年齡，疾病發(fā)生與治療間隔時(shí)間。副作用主要有瘙癢(22%)、皮炎(22%)、水皰(22%)及淋巴結(jié)腫大(20%)。因此建議行前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等更深入地研究。

EI Khoury等[21]回顧34例患者10年的研究得到類(lèi)似的結(jié)果。未發(fā)現(xiàn)與療效有關(guān)的預(yù)后因子，但特應(yīng)性家族史是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子(P=0.020)。副作用也與Chiang報(bào)道相似。試驗(yàn)的局限性是樣本少，建議治療開(kāi)始之前需權(quán)衡療效與副作用的利弊。

最近，Kuin等[22]對(duì)DPCP治療AA的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，未發(fā)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在英國(guó)、伊朗、意大利、埃及和希臘，僅有11篇病例報(bào)道研究，試驗(yàn)對(duì)象是重癥AA、全禿和普禿患者，大部分為自身對(duì)照研究(頭皮一側(cè)接受治療，而另一側(cè)未接受治療)，療程4～48個(gè)月，隨訪6～36個(gè)月，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括生活質(zhì)量，患者滿意度、副作用、療效和消退時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在11項(xiàng)研究中，樣本量18～139例，回顧調(diào)查500例患者，盡管50%患者有效，但在治療重度AA患者中，其療效和安全性證據(jù)質(zhì)量低，建議試驗(yàn)應(yīng)由接受培訓(xùn)專(zhuān)業(yè)人員實(shí)施，同時(shí)采取保護(hù)措施，使患者的“自身敏感性”的風(fēng)險(xiǎn)最小化。

4.2 外用地蒽酚(蒽林) 地蒽酚有抗炎癥和免疫抑制作用，可促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生和抑制TNF-α、IFN-γ 的表達(dá)[23]。外用常用濃度為0.5%～1%。本方法起效時(shí)間為3個(gè)月，若無(wú)效，則停止使用。本方法可用于兒童重癥AA 患者。本方法的副作用包括毛囊炎、接觸性皮炎、色素沉著和局部淋巴結(jié)腫大。

4.3 DPCP與地蒽酚聯(lián)用 Durdu等[24]對(duì)聯(lián)合DPCP和地蒽酚(25例)是否優(yōu)于單用DPCP(22例)療效進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)30周后，聯(lián)合應(yīng)用72%完全恢復(fù)，而單用DPCP 36.4%毛發(fā)完全恢復(fù)，相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。況且聯(lián)合療法毛發(fā)再生時(shí)間縮短，其它部位毛發(fā)(眉毛、睫毛、胡須)再生率高(P=0.01)。副作用如毛囊炎、色素沉著。研究局限性是回顧性研究且樣本量較少。最終認(rèn)為慢性重癥AA，外用藥聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)療法。

4.4 其它 目前正在研發(fā)一些基因的靶向治療，已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)上取得成功，如抗IL-21-Fc和抗-NKG2D單抗[25]。研究發(fā)現(xiàn)NKG2D受體的配體可能參與AA的發(fā)病。這一結(jié)果得到試驗(yàn)確認(rèn)，NKG2D+CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用在疾病發(fā)展中扮演重要角色，可由interferon-g(IFN-g)來(lái)調(diào)節(jié)[26]。JAK是蛋白酪氨酸家族成員，是IFN-g下流效應(yīng)分子，小鼠實(shí)驗(yàn)斑禿模型接受系統(tǒng)和外用JAK抑制劑治療，可阻止疾病的發(fā)生和對(duì)抗毛發(fā)脫失[26]。 同樣，AA患者接受JAK抑制劑治療后毛發(fā)可以再生[27]。

另外，在毛囊中，免疫系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素水平聯(lián)系密切，然而在AA患者中，基因研究并未發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)與糖皮質(zhì)激素水平直接相關(guān)。毛囊免疫赦免需要大量的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)維持，比如免疫抑制神經(jīng)肽aMSH和ACTH[28]。而且，情緒應(yīng)激可以導(dǎo)致CRH的釋放和破壞毛囊中的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸。因此可以推測(cè)AA中的免疫反應(yīng)可以影響HPA軸糖皮質(zhì)激素的分泌以及皮膚中HPA軸受體的表達(dá)，這一過(guò)程可以通過(guò)細(xì)胞因子IL-1, IL-6 和TNF-a來(lái)調(diào)節(jié)。因此，未來(lái)AA的治療可以毛囊中表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)為作用靶點(diǎn)，這些遞質(zhì)或者打破免疫赦免，或者由免疫系統(tǒng)本身激活[29]。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，有RCT支持的包括系統(tǒng)或外用糖皮質(zhì)激素、DPCP(75%重癥AA有效)、米諾地爾(50%有效)[30]；沒(méi)有足夠的RCT證據(jù)支持地蒽酚、抗抑郁藥(丙咪嗪和帕羅西汀)、生物制劑和外用神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(他克莫司、吡美莫司)、前列腺素有效[30]。治療充分考慮患者的病情嚴(yán)重程度、病程、開(kāi)始治療時(shí)期及其它與免疫相關(guān)的疾病史，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。

[1] Gilhar A, Etzioni A, Paus R.Alopecia areata[J].New Engl J Med,2012,366(16):1515-1525.

[2] Anuset D, Perceau G, Bernard P, et al.Efficacy and safety of methotrexate combined with low- to moderate-dose corticosteroids for severe alopecia areata[J].Dermatology,2016,232(2):242-248.

[3] Pelivani N, Hassan AS, Braathen LR, et al.Alopecia areatauniversalis elicited during treatment with adalimumab[J].Dermatology,2008,216(4):320-323.

[4] Alkhalifah A, Alsantali A, Wang E, et al.Alopecia areata update: part I.clinical picture, histopathology, and pathogenesis[J].J Am Acad Dermatol,2010,62(2):177-188.

[5] Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, et al.Interventions for alopecia areata[J].Cochrane Dbsyst Rev,2008,2:CD004413.

[6] Friedland R, Tal R, Lapidoth M, et al.Pulse corticosteroid therapy for alopecia areata in children: a retrospective study[J].Dermatology,2013,227(1):37-44.

[7] Smith A, Trueb RM, Theiler M, et al.High relapse rates despite early intervention with intravenous methylprednisolone pulse therapy for severe childhood alopecia areata[J].Pediatr Dermatol,2015,32(4):481-487.

[8] Yang CC, Lee CT, Hsu CK, et al.Early intervention with high-dose steroid pulse therapy prolongs disease-free interval of severe alopecia areata: a retrospective study[J].Ann Dermatol,2013,25(4):471-474.

[9] Yeo IK, Ko EJ, No YA, et al.Comparison ofhigh-dose corticosteroid pulse therapy and combinationtherapy using oral cyclosporine with low-dose aorticosteroid in aevere alopecia areata[J].Ann Dermatol,2015,27(6):676-681.

[10] Acikgoz G, Caliskan E, Tunca M, et al.The effect of oral cyclosporine in the treatment of severe alopecia areata[J].Cutan Ocul Toxicol,2014,33(3):247-252.

[11] Park KY, Jang WS, Son IP, et al.Combination therapy with cyclosporine and psoralen plus ultraviolet a in the patients with severe alopecia areata: a retrospective study with a self-controlled design[J].Ann Dermatol,2013,25(1):12-16.

[12] Shaheedi-Dadras M, Karami A, Mollaei F, et al.The effect of methylprednisolone pulse-therapy plus oral cyclosporine in the treatment of alopecia totalis and universalis[J].Arch Iran Med,2008,11(1):90-93.

[13] Hammerschmidt M, Mulinari Brenner F.Efficacy and safety of methotrexate in alopecia areata[J].An Bras Dermatol, 2014,89(5):729-734.

[14] Royer M, Bodemer C, Vabres P, et al.Efficacy and tolerability of methotrexate in severe childhood alopecia areata[J].Br J Dermatol,2011,165(2):407-410.

[15] Lattouf C, Jimenez JJ, Tosti A, et al.Treatment of alopecia areata with simvastatin/ezetimibe[J].J Am Acad Dermatol,2015,72(2):359-361.

[16] Gorcey L, Gordon Spratt EA, Leger MC.Alopecia universalis successfully treated with adalimumab[J].JAMA Dermatol,2014,150(12):1341-1344.

[17] Castela E, Le Duff F, Butori C, et al.Effects of low-dose recombinant interleukin 2 to promote T-regulatory cells in alopecia areata[J].JAMA Dermatol,2014,150(7):748-751.

[18] Li Y, Yan B, Wang H, et al.Hair regrowth in alopecia areata patients following stem cell educator therapy[J].BMC Med,2015,13:87.

[19] Ohlmeier MC, Traupe H, Luger TA, et al.Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26(4):503-507.

[20] Chiang KS, Mesinkovska NA, Piliang MP, et al.Clinical efficacy of diphenylcyclopropenone in alopecia areata: Retrospective data analysis of 50 patients[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2015,17(2):50-55.

[21] El Khoury J, Abd-el-Baki J, Succariah F, et al.Topical immunomodulation with diphenylcyclopropenone for alopecia areata: the lebanese experience[J].Int J Dermatol,2013,52(12):1551-1556.

[22] Kuin RA, Spuls PI, Limpens J, et al.Diphenylcyclopropenone in patients with alopecia areata.A critically appraised topic[J].Br J Dermatol,2015,173(4):896-909.

[23] Tang L, Cao L, Pelech S, et al.Cytokines and signal transduction pathways mediated by anthralin in alopecia areata-affected dundee experimental balding rats[J].J Investig Dermatol Symp Proc,2003,8(1):87-90.

[24] Durdu M, Ozcan D, Baba M, et al.Efficacy and safety of diphenylcyclopropenone alone or in combination with anthralin in the treatment of chronic extensive alopecia areata: a retrospective case series[J].J Am Acad Dermatol,2015,72(4):640-650.

[25] Lee S, Paik SH, Kim HJ, et al.Exomic sequencing of immune-related genes reveals novel candidate variants associated with alopecia universalis[J].PloS One,2013,8(1):e53613.

[26] Xing L, Dai Z, Jabbari A, et al.Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition[J].Nat Med,2014,20(9):1043-1049.

[27] Craiglow BG, King BA.Killing two birds with one stone: oral tofacitinib reverses alopecia universalis in a patient with plaque psoriasis[J].J Invest Dermatol,2014,134(12):2988-2990.

[28] Paus R, Langan EA, Vidali S, et al.Neuroendocrinology of the hair follicle: principles and clinical perspectives[J].Trends Mol Med,2014,20(10):559-570.

[29] Biran R, Zlotogorski A, Ramot Y.The genetics of alopecia areata: new approaches, new findings, new treatments[J].J Dermatol Sci,2015,78(1):11-20.

[30] Hordinsky M, Donati A.Alopecia areata: an evidence-based treatment update[J].Am J Clin Dermatol,2014,15(3):231-246.