自噬在腎小管上皮細(xì)胞損傷中的研究進(jìn)展

袁芳+郭鵬威+尤燕舞

【關(guān)鍵詞】自噬；腎小管上皮細(xì)胞；信號通路

中圖分類號：R692.9 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.025

自噬（autophagy）是細(xì)胞依賴溶酶體途徑，是高度保守地對胞內(nèi)蛋白和部分細(xì)胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）進(jìn)行降解的過程，對維持細(xì)胞增殖、分化，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境及促進(jìn)異常細(xì)胞凋亡有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血-再灌注（Ischemic reperfusion，I/R）損傷、膿毒癥腎損傷、腎間質(zhì)炎癥、纖維化和慢性腎臟病等腎小管間質(zhì)疾病的發(fā)病機(jī)制與凋亡有不同程度的關(guān)系，而自噬與凋亡在某些方面有一定關(guān)系，由此，自噬在腎小管上皮細(xì)胞（tubular epithelial cells，TECs）損傷中很可能有重要作用。然而，導(dǎo)致這些損傷的機(jī)制尚不明確。筆者從分子生物學(xué)角度就自噬的分類、形成、信號通路調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1自噬的概念及分類

自噬是存在于高等動物細(xì)胞中的普遍生命現(xiàn)象[1]，是真核細(xì)胞在缺氧、炎癥等環(huán)境壓力條件下，依賴溶酶體途徑對胞內(nèi)損傷或衰老的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器進(jìn)行降解的代謝過程，對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用。過去普遍認(rèn)為自噬是一個非選擇性的過程，而目前研究發(fā)現(xiàn)自噬是一個可被誘導(dǎo)和精準(zhǔn)選擇的過程[2]。

自噬是一種程序化的胞內(nèi)降解過程。20世紀(jì)60年代，它首次被描述為本體降解系統(tǒng)，通過溶酶體途徑滅活水溶性大分子（如核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類）和衰老的細(xì)胞器（如線粒體、核糖體、過氧化物酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）[3]，得以滿足細(xì)胞代謝、細(xì)胞器更新和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的需要。正常生理環(huán)境下，自噬能夠清除細(xì)胞內(nèi)“雜物”，維持細(xì)胞的正常生理功能；應(yīng)激（如饑餓、缺氧、缺血、氧化應(yīng)激）條件下，自噬活動增強(qiáng)，導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)及細(xì)胞器被過度自我消化，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不可逆損害。

根據(jù)進(jìn)入溶酶體的途徑，自噬過程可分為三種主要類型：（1）巨自噬 （macroautophagy）：來自非溶酶體途徑的雙層膜結(jié)構(gòu)將胞內(nèi)可溶性蛋白質(zhì)和變性壞死的細(xì)胞器包裹，形成吞噬泡，逐步擴(kuò)大形成自噬體，最后運(yùn)送至溶酶體繼而被降解。此過程中的雙層膜可能形成于線粒體膜[4]、高爾基體膜[5]或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分細(xì)胞器存在特異性自噬現(xiàn)象，比如發(fā)生在線粒體的線粒體自噬（mitophagy）、發(fā)生在核糖體的核糖體自噬（ribophagy）、發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（reticulophagy）、發(fā)生在過氧化物酶體的過氧化物酶體自噬（pexophagy）、發(fā)生在部分脂類的脂類自噬（lipophagy）[7]。（2）微自噬（microautophagy）：溶酶體膜直接內(nèi)陷，將待降解蛋白質(zhì)及細(xì)胞器包裹然后將其降解。（3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy）：蛋白水解系統(tǒng)選擇性地將底物蛋白靶向轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，溶酶體內(nèi)腔在兩側(cè)的膜和易位專用蛋白的協(xié)助下完成特定蛋白質(zhì)的降解[8]。其中，巨自噬是最常見也是最重要的一種，一般所說的自噬通常是指巨自噬。

2細(xì)胞自噬相關(guān)基因及分子組成

根據(jù)分子遺傳學(xué)，自噬的形成過程和發(fā)展受多種自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，Atg）的調(diào)控。Atg發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，其參與調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的信號通路的解剖提高了我們對溶酶體降解途徑發(fā)生和發(fā)展的認(rèn)識[9]。其編碼的多種蛋白對自噬體的形成和成熟有重要作用[10]。Atg從酵母菌進(jìn)化到人類具有高度保守性，酵母Atg只有一種，而人類有很多亞群（Atg1，Atg4，Atg8和Atg18等），這些亞群的功能還有待研究。

Atg系統(tǒng)在自噬過程中有重要作用。它有兩個類泛素樣蛋白質(zhì)及其連接系統(tǒng)-Atg12與LC3（酵母同源Atg8蛋白）。前者主要由Atg12-Atg5-Atgl6復(fù)合物組成，負(fù)責(zé)LC3連接系統(tǒng)的激發(fā)和定位；后者通常作為自噬體的標(biāo)記物[11]。泛素樣蛋白Atg12被Atg7（E1樣酶）激活，在Atg10（E2樣酶）協(xié)同下轉(zhuǎn)運(yùn)至Atg5，最終形成一個Atg12-Atg5接合體，與Atg16以2∶2∶2的形式形成Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物，參與自噬體的擴(kuò)大。另一個連接系統(tǒng)LC3的修飾也需要E1樣酶和E2樣酶的參與。LC3前體由Atg4修飾后形成LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ與其脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)（PE）結(jié)合，被Atg7（E1樣酶）和Atg3（E2樣酶）作用后形成脂溶性的LC3-Ⅱ-PE。LC3-Ⅱ形成后能夠結(jié)合在自噬體膜上，因此LC3-Ⅱ常用作自噬形成的標(biāo)志[12]。Jiang等[13]在單側(cè)腎血管被夾閉的小鼠RIR模型中發(fā)現(xiàn)再灌注后的48 h內(nèi)LC3-Ⅱ以及自噬體明顯增加；而應(yīng)用氯喹等自噬抑制劑的小鼠在經(jīng)過28 min的缺血及隨后的血流再灌注后，小鼠血清中肌酐和尿素迅速升高。由此表明，自噬在腎缺血-再灌注損傷中有保護(hù)作用。

unc-51樣蛋白酶（unc-51 like kinase 1，ULK1）復(fù)合物在自噬過程有重要作用。它由ULK1（Atg1同系物）、Atg13、FIP200（Atg17同系物）三種蛋白組成。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）與ULK1復(fù)合物相互作用調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生。mTORC1通過與ULK1復(fù)合物結(jié)合，使ULK1、Atg13發(fā)生磷酸化，從而抑制細(xì)胞自噬。能量不足或AMP向ATP轉(zhuǎn)化率升高時，mTORC1活性受到抑制，從ULK1復(fù)合物分離，ULK1被激活而發(fā)生自我磷酸化，磷酸化的ULK1使得Atg13、FIP200磷酸化，從而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。反之，能量充足時，mTORC1被氨基酸和生長因子活化，從而抑制細(xì)胞自噬，支持細(xì)胞生長[14]。自噬體的形成需要磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P）的參與[15]，并已證實(shí)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特定區(qū)域，叫做歐米茄小體[6]。研究數(shù)據(jù)表明，線粒體膜、細(xì)胞膜、核膜也是自噬體形成的場所[16]。hvps34是重要的蛋白復(fù)合物，包括調(diào)節(jié)性蛋白激酶p150、hvps15、Beclin-1和在哺乳動物體最新發(fā)現(xiàn)的Atg14L（Atg14類似物）。能量不足條件下，Beclin-1被誘導(dǎo)從Beclin-2解離，hvps34被激活而產(chǎn)生PI3P，PI3P聚集Atg蛋白，促進(jìn)自噬體的形成。hvps形成兩種蛋白復(fù)合物：復(fù)合物Ⅰ和復(fù)合物Ⅱ。前者對自噬有作用，后者與蛋白空泡形成有關(guān)。Atg38被定義為復(fù)合物Ⅰ的亞單位。在Atg38△細(xì)胞，自噬活動明顯減弱且復(fù)合物Ⅰ分解為vpsl5-vps34和Atgl4-vps30亞單位。生化分析顯示Atg38通過C末端聚合，形成Atg38聚合物以保持復(fù)合物I的完整性；Atg38通過N末端與Atgl4和vps34結(jié)合。這表明Atg38聚合物在物理上連接vpsl5-vps34和Atgl4-vps30亞單位，并促進(jìn)復(fù)合物Ⅰ的形成[17]。endprint

3自噬在腎小管上皮細(xì)胞損傷的分子機(jī)制

TECs損傷及損傷后的反應(yīng)是最早出現(xiàn)于腎小管間質(zhì)的病理生理改變，在腎間質(zhì)炎癥、腎間質(zhì)纖維化、慢性腎臟病病程的進(jìn)展中起中心作用。自噬與各種原因?qū)е碌腡ECs損傷有密切關(guān)系。而細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)是一個多步驟的錯綜復(fù)雜的過程，人們對其尚未完全掌握，目前已知的調(diào)控主要有mTOR、Beclin-1、P53三條途徑。

3.1mTOR信號通路 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種進(jìn)化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族的成員。mTOR以兩種不同形式存在：對雷帕霉素敏感的mTORC1和對雷帕霉素不敏感的mTORC2。前者主要在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長、能量代謝和細(xì)胞自噬中發(fā)揮作用[18]；后者主要參與調(diào)控細(xì)胞骨架蛋白的形成和存活，而有研究表明，mTORC2也間接調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬[19]。其中，mTORC1信號通路是多條信號通路的匯合點(diǎn)，是自噬發(fā)生過程的“守門員”，也是目前研究最多的信號通路。mTORC1通過與下游信號分子翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白-1（translation initiation factor 4E -binding protein-1，4EBP1）、核糖體蛋白S6激酶1（ribosomal protein S6 kinase 1，S6K1）作用，啟動并調(diào)控自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，參與自噬水平的調(diào)節(jié)[20]。趙鴻等人[21]在糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）小鼠腎組織中，用免疫印跡檢測到DN小鼠腎組織中mTOR、p-mTOR、p-S6K1均明顯上升，為mTORC1信號通路參與細(xì)胞自噬提供新的證據(jù)。

mTORC1的上游信號通路包括：（1）AMPK-mTORC1信號通路。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種異源三聚體蛋白質(zhì)激酶，受到外源信號刺激后被激活，向下游信號通路分子mTOR傳遞信號，通過調(diào)控mTOR的活化水平對調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。梁新華等[22]的研究表明D-葡萄糖通過抑制AMPK通路，上調(diào)AMPK下游的mTOR通路，而促進(jìn)人腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）作用。（2）PI3K/AKT/mTOR信號通路。生理?xiàng)l件下，PI3K被激活后產(chǎn)生第二信使分子PI3P，PI3P在磷脂酰肌醇脂依賴性蛋白激酶1協(xié)助下使AKT磷酸化，磷酸化的AKT抑制結(jié)節(jié)硬化TSC1/2復(fù)合物的活化，隨之激活mTOR，后者可以從源頭阻斷自噬的發(fā)生。在缺血、缺氧等條件下，AMPK可直接被活化，抑制mTORC1活性并使ULK1磷酸化，進(jìn)而啟動自噬[14]。在高糖培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)[23]，線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生明顯增多，大量ROS通過激活TGF-β1/PI3K/AKT信號通路，使mTOR磷酸化水平升高，進(jìn)而使E-cadherin表達(dá)下降，EMT相關(guān)蛋白a-SMA表達(dá)增加，細(xì)胞發(fā)生EMT。（3）Ras-MEK-ERK信號通路。它調(diào)節(jié)自噬的具體機(jī)制尚不明確，但有研究表明ERK通過抑制TSC1/TSC2活性調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬[24]。另外，有研究表明Ras能通過PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平。

3.2Beclin-1信號通路Beclin-1為酵母自噬基因Atg6同源基因。人Beclin-1蛋白由三個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是：BH3同源結(jié)構(gòu)域（Bcl-2-homology3）、中央螺旋區(qū)（CCD）和進(jìn)化保守區(qū)（ECD）[25]，它們在其他因子協(xié)同下調(diào)節(jié)自噬水平。Beclin-1的CCD和ECD結(jié)構(gòu)域能與PI3KC3形成復(fù)合物，上調(diào)自噬水平[26]；該復(fù)合物中還包括Atg14，后者是Beclin-1自噬依賴磷酸化的關(guān)鍵，但其具體作用機(jī)制尚不清楚[27]。Li等[28]在小鼠梗阻性腎病模型發(fā)現(xiàn)，梗阻后7～14 d的自噬體、LC3及Beclin-1顯著增加，腎小管上皮細(xì)胞損傷數(shù)量明顯增加，程度明顯加重。向鏡芬等[29]在大鼠膿毒血癥造成腎臟損傷模型中，采用Western Blotting檢測到LC3、Beclin-1含量隨著腎臟損傷時間的推移而上升。張雅麗等[30]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠RIR損傷中腎小管上皮細(xì)胞中Beclin-1蛋白表達(dá)升高，應(yīng)用自噬抑制劑氯喹后Beclin-1蛋白表達(dá)下降，表明在腎臟缺血損傷過程中細(xì)胞自噬被激活。因此，Beclin-1參與并調(diào)控自噬水平，其具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.3P53信號通路P53是一種抑癌基因，被認(rèn)為是最重要的介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因。研究表明，P53在調(diào)控細(xì)胞自噬中也有重要作用。P53對細(xì)胞自噬水平的影響與其在細(xì)胞的定位密切相關(guān)[31]。在細(xì)胞核中，P53主要通過抑制mTORC1上調(diào)細(xì)胞自噬水平[32]，還能通過激活損傷相關(guān)自噬調(diào)節(jié)因子（damage-regulated autophagy modulator1，DRAM1），后者可以表達(dá)溶酶體蛋白，進(jìn)而上調(diào)自噬水平[33]。另外，P53能激活抗凋亡蛋白Bcl-2家族，Bcl-2對Beclin-1的抑制作用消失，從而上調(diào)自噬水平[34]。關(guān)于細(xì)胞質(zhì)中P53的研究表明，被敲除掉P53的癌細(xì)胞自噬水平上調(diào)，而在胞質(zhì)中重新轉(zhuǎn)染P53后其自噬水平下調(diào)[35]。表明P53在細(xì)胞質(zhì)中的作用是抑制細(xì)胞自噬，其機(jī)制是P53與FIP200結(jié)合，抑制了ULK1-FIP200-Atg13-Atg101復(fù)合物的活化，從而對自噬水平起下調(diào)作用。Takahashi等[36]在對順鉑誘導(dǎo)鼠腎小管上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，近曲小管自噬缺陷小鼠腎功能損害更嚴(yán)重，其DNA損傷和P53活化更明顯；P53在腎小管上皮細(xì)胞的上述演變中有極其重要的調(diào)控作用。由此可見，P53對細(xì)胞自噬水平的影響取決于其在細(xì)胞的定位，為靶向上調(diào)或下調(diào)細(xì)胞自噬，從而預(yù)防和治療腎臟間質(zhì)疾病提供分子生物學(xué)依據(jù)。endprint

4展望

細(xì)胞自噬是一個多步驟，錯綜復(fù)雜的過程，貫穿細(xì)胞生長發(fā)育全過程。細(xì)胞自噬參與腎臟的病理生理過程，與缺血-再灌注腎損傷、腎間質(zhì)炎癥、纖維化和慢性腎臟病等多種常見腎臟病有著密切關(guān)系，近年來備受關(guān)注。但其分子調(diào)節(jié)、信號通路等具體機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未被全面了解。隨著定位于腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)部溶酶體途徑和自噬平衡的進(jìn)一步研究，我們有望通過抑制或激活細(xì)胞自噬通路，或通過基因修飾等手段在腎臟間質(zhì)疾病的預(yù)防和治療、改善預(yù)后方面取得重大突破。

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（收稿日期：2017-06-16修回日期：2017-06-19）

（編輯：梁明佩）-±s）endprint