白細(xì)胞介素—22基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

王榮+覃海媚+陸玉蘭+黃華佗+藍(lán)艷+韋葉生

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-22（IL-22）；基因多態(tài)性；自身免疫性疾?。荒[瘤

中圖分類號(hào)：R392.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.023

白細(xì)胞介素-22（interleukin-22，IL-22）是Dumoutier等[1]于2000年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，可編碼一種α螺旋蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與白細(xì)胞介素-10（IL-10）約有23%的同源性，屬于IL-10家族成員。因此，最初又名IL-10相關(guān)的T細(xì)胞來(lái)源誘導(dǎo)因子。隨后，Xie等[2]在外周血的單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的與IL-10相似的細(xì)胞因子，命名為IL-22。IL-22主要由Th22、Th17和Th1等淋巴細(xì)胞分泌[3～4]。單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）是基因組的DNA核苷酸序列中某個(gè)特定位點(diǎn)上存在不同的堿基，在人類多態(tài)性中約占90%。由于任何堿基均可能發(fā)生變異，因此，SNP不僅可能發(fā)生在基因的編碼區(qū)，而且也有可能出現(xiàn)在基因的非編碼序列上。編碼區(qū)的突變可直接影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，非編碼區(qū)的突變可通過(guò)間接方式影響基因調(diào)控。單核苷酸多態(tài)性研究可為闡釋疾病在不同遺傳背景人群的發(fā)生和發(fā)展提供依據(jù)[5～6]。近年來(lái)，人類基因組計(jì)劃已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IL-22基因存在許多SNP位點(diǎn)，IL-22基因多態(tài)性逐漸成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)，而且研究發(fā)現(xiàn)部分位點(diǎn)和多種疾病有關(guān)。筆者就IL-22基因多態(tài)性的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1IL-22基因的分子結(jié)構(gòu)

IL-22的基因位于人類12號(hào)染色體（12q15），包括6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)度為6 kb，第一個(gè)外顯子于TATA盒下游24bp的位置，屬于非編碼基因[7～8]。編碼146個(gè)氨基酸的細(xì)胞因子，人和小鼠的同源性約79%。IL-22既可以單體形式發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，還可與相應(yīng)的受體結(jié)合后發(fā)揮作用[9]。

2IL-22受體及信號(hào)通路

IL-22受體（IL-22R）復(fù)合物由細(xì)胞因子受體家族（CRF）2-4（又名IL-10R2）和CRF2-9（又名IL-22R1）兩條鏈形成的異源二聚體跨膜受體，是Ⅱ型細(xì)胞因子受體的家族成員[10]。IL-22R1主要在機(jī)體的皮膚、肝臟、腎臟和胰腺中表達(dá)，而IL-10R2在機(jī)體各組織中廣泛表達(dá)，和IL-22具有高親和力。IL-22首先與IL-22R1結(jié)合，繼而IL-10R2結(jié)合到IL-22/IL-22R1復(fù)合物上[11]。IL-22/IL-22R1聚合物激活酪氨酸激酶1與酪氨酸激酶2，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）3磷酸化后啟動(dòng)下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)[12～13]。此外，IL-22還可以激活p38絲裂原活化途徑與IL-10R2受體亞基結(jié)合[14]。

3IL-22基因多態(tài)性與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)從而引起自身多器官、多組織損害的疾病。具有病因復(fù)雜、受遺傳因素影響、反復(fù)發(fā)作和治療效果不理想等特點(diǎn)，其病因仍未明確。IL-22在一些疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，已經(jīng)有很多研究表明IL-22基因多態(tài)性和自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)。

Chi HG等[15]按照1∶1的比例采用病例對(duì)照法收集180例潰瘍性結(jié)腸炎患者和年齡、性別相匹配的正常受試者，檢測(cè)其IL-22基因的-429C/T、+1046T/A和+1995A/C三個(gè)位點(diǎn)的基因型。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，IL-22基因-429C/T位點(diǎn)的TT基因型和T等位基因的頻率在潰瘍性結(jié)腸炎患者中明顯高于對(duì)照組，患病風(fēng)險(xiǎn)分別為2.43倍和1.54倍，卻未發(fā)現(xiàn)IL-22+1046T/A和+1995A/C多態(tài)性與潰瘍性結(jié)腸炎具有相關(guān)性。但是，隨著人們對(duì)IL-22基因多態(tài)性和自身免疫性疾病間關(guān)系的重視，不同學(xué)者所得結(jié)論不盡相同。Yamamoto-FurushoJK等[16]選取了IL-22基因的rs2227485，rs2272478，rs2227491位點(diǎn)，對(duì)墨西哥199例潰瘍性結(jié)腸炎和697例健康對(duì)照者進(jìn)行基因分型及統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明這3個(gè)位點(diǎn)基因多態(tài)性和潰瘍性結(jié)腸炎均無(wú)關(guān)聯(lián)，而且進(jìn)一步分析其多態(tài)性和疾病的臨床表現(xiàn)也無(wú)相關(guān)性。愛(ài)沙尼亞學(xué)者TraksT等[17]采用Haploview軟件分析IL-16基因rs12301088位點(diǎn)和IL-22基因rs12321603位點(diǎn)構(gòu)成的單倍型與白癜風(fēng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CC單倍型在疾病的早期型和家族型中具有保護(hù)性作用。日本學(xué)者SaekiH等[18]研究IL-22基因多態(tài)性和尋常型銀屑病及特異性皮炎的關(guān)系，結(jié)果顯示rs2227478位點(diǎn)和rs2046068位點(diǎn)與尋常型銀屑病具有相關(guān)性，與特異性皮炎無(wú)關(guān)。截至目前，IL-22基因多態(tài)性和自身免疫性疾病的研究還很少，而且結(jié)論存在矛盾。這也提示我們亟須更多關(guān)于其多態(tài)性和這些疾病的研究。未見(jiàn)皮肌炎、干燥綜合征等疾病易感性和IL-22基因多態(tài)性關(guān)系的報(bào)道。因此，IL-22基因多態(tài)性與這些自身免疫性疾病的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探究。

4IL-22基因多態(tài)性與腫瘤

腫瘤的預(yù)防和治療一直是學(xué)者研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。IL-22基因多態(tài)性和腫瘤的關(guān)系成為近年來(lái)研究的焦點(diǎn)。最近研究表明，ZhaoT等[19]基于醫(yī)院選取210例膀胱癌患者和同等數(shù)量的正常組，探討IL-22基因中-429C/T、+1046T/A及+1995A/C這三個(gè)位點(diǎn)，結(jié)果顯示，-429C/T位點(diǎn)中的TT基因型和T等位基因頻率在膀胱癌患者中明顯高于正常組，經(jīng)Bonferroni校正后兩組間仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)發(fā)展階段分層分析后，TT基因型在表淺膀胱癌中頻率較低。然而，對(duì)膀胱癌等級(jí)和組織學(xué)類型進(jìn)行分層，未發(fā)現(xiàn)TT基因型和膀胱癌具有相關(guān)性。提示-429C/T的TT基因型和T等位基因可能與膀胱癌發(fā)病有關(guān)。+1046T/A和+1995A/C位點(diǎn)與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展不具有關(guān)聯(lián)性。Wang YM等[20]研究IL-22基因的rs1179251位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌和胃癌前病變的關(guān)系，結(jié)果表明rs1179251位點(diǎn)的CC基因型增加慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)，此外，CC基因型還與幽門螺桿菌感染有關(guān)。Qin SY等[21]采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和DNA測(cè)序?qū)L-22基因的rs1179251、rs2227485和rs2227473位點(diǎn)進(jìn)行基因型分析，rs1179251位點(diǎn)的多態(tài)性和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且和胃癌晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，其余2個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性無(wú)關(guān)。但是，也未見(jiàn)三者的單倍型和胃癌患病有關(guān)。臺(tái)灣學(xué)者Liao F等[22]對(duì)68例胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤和140例健康者的IL-22基因的rs1179246、rs2227485、rs4913428、rs1026788 和rs7314777位點(diǎn)進(jìn)行基因分型檢測(cè)，前4個(gè)位點(diǎn)處在同一單倍體域（r2=0.99），rs1179246CC、rs2227485CC、rs4913428AA、rs1026788 AA和 rs7314777 TT與胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤的易感性密切相關(guān)。endprint

此外，還有學(xué)者研究了IL-22基因多態(tài)性和非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系。Liu F等[23]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，IL-22基因的rs2227484 位點(diǎn)CT基因型增加非小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)達(dá)1.917倍，T等位基因攜帶者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.878倍，rs2227474基因型在晚期肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2.263倍，尤其是在腺癌中表現(xiàn)更突出。進(jìn)一步采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)IL-22的表達(dá)水平，IL-22在高頻率的基因型中的表達(dá)水平明顯升高，推測(cè)IL-22基因rs2227484位點(diǎn)的多態(tài)性及高水平表達(dá)的IL-22可能對(duì)非小細(xì)胞肺癌發(fā)病起到重要作用。何曉等人[24]選取55例經(jīng)確診的肝癌患者和同一醫(yī)院的健康體檢者，應(yīng)用Massarray檢測(cè)平臺(tái)測(cè)定IL-22基因4個(gè)SNP位點(diǎn)（rs2227472、rs2227478、rs2227483、rs2227473）基因型。采用ELISA法檢測(cè)攜帶不同基因型的肝癌患者外周血中的單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）培養(yǎng)上清液中IL-22含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-22基因rs2227472位點(diǎn)有GG、GA及AA三種基因型，G等位基因頻率在病例組中高于對(duì)照組（57.2% vs 51.7%），其他3個(gè)位點(diǎn)和肝癌無(wú)關(guān)聯(lián)；攜帶rs2227472位點(diǎn)的GG基因型肝癌患者的PBMC培養(yǎng)上清液中IL-22含量明顯高于AA/GA基因型的肝癌患者[（40±6）ng/L vs（17±5）ng/L]。IL-22基因多態(tài)性和腫瘤關(guān)系的研究越來(lái)越多，其中，對(duì)胃癌研究的結(jié)論較一致。但是，這些研究選取的樣本量較少，結(jié)果還需要更多大樣本的驗(yàn)證。今后可系統(tǒng)研究IL-22基因及其多態(tài)性在腫瘤中發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制及臨床意義，從而為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)診療探索出新的治療靶點(diǎn)。

5IL-22基因多態(tài)性和其他疾病

除了IL-22基因多態(tài)性和自身免疫性疾病、腫瘤關(guān)系的研究，也有學(xué)者研究了IL-22基因多態(tài)性和瘧疾、獲得性免疫缺陷癥（AIDS）及肺結(jié)核的關(guān)系。腦型瘧疾是惡性瘧原蟲(chóng)感染的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，法國(guó)學(xué)者M(jìn)arquet S等[25]對(duì)比病例組和對(duì)照組中IL-22基因多態(tài)性分布頻率后，發(fā)現(xiàn)rs1012356和rs2227476位點(diǎn)多態(tài)性與腦型瘧疾相關(guān)，連鎖不平衡分析顯示rs2227473和rs2227476存在強(qiáng)烈連鎖不平衡，攜帶rs2227473位點(diǎn)T等位基因個(gè)體的IL-22水平較高，這提示IL-22參與了腦型瘧疾的發(fā)病。Hu J等[26]對(duì)619 例AIDS的血清HIV陽(yáng)性患者和 619 例健康者的IL-22基因rs2227484、rs2227485和 rs2227513位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，對(duì)性別進(jìn)行分層分析后，發(fā)現(xiàn)攜帶rs2227513位點(diǎn)AG 基因型和G等位基因的女性患病風(fēng)險(xiǎn)增加。無(wú)論血清中HIV陽(yáng)性或陰性，AG基因型的IL-22表達(dá)水平均較高，顯示血液中的IL-22可能是HIV感染的致病因素。國(guó)內(nèi)學(xué)者丁光貴等[27]納入479例結(jié)核患者和358例體檢者，對(duì)IL-22基因的6個(gè)SNP位點(diǎn)（rs1182844、rs2227473、rs2227476、rs2227480、rs2227485和rs2227508）進(jìn)行基因型檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs2227473位點(diǎn)存在GG、GA和AA基因型，病例組的G等位基因頻率（900%）顯著高于對(duì)照組（856%）。rs2227473位點(diǎn)GG基因型的PBMC培養(yǎng)上清液中IL-22濃度為（19±5）ng/L，顯著低于AA/GA基因型（39±6）ng/L，這說(shuō)明IL-22基因rs2227473多態(tài)性可能和肺結(jié)核易感性具有顯著相關(guān)性，G等位基因是肺結(jié)核的易感基因。rs2227473多態(tài)性可影響宿主PBMC的IL-22表達(dá)水平，進(jìn)而在調(diào)節(jié)肺結(jié)核保護(hù)性免疫過(guò)程起著關(guān)鍵作用。IL-22基因多態(tài)性和這些疾病關(guān)系的探索可為今后的研究提供線索，說(shuō)明IL-22在疾病的病理過(guò)程中扮演者重要角色，也需要更多的研究證實(shí)其在疾病中的具體機(jī)制。

6小結(jié)與展望

隨著IL-22因子的發(fā)現(xiàn)，針對(duì)其生物學(xué)功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究較多，使其在多種疾病中的作用受到廣泛的重視。目前，IL-22基因SNPs的研究主要集中在rs2227473、rs2227485和rs2227513等位點(diǎn)，rs2227473位點(diǎn)位于IL-22基因啟動(dòng)子區(qū)，可控制基因表達(dá)的起始時(shí)間及表達(dá)的程度。rs2227485位點(diǎn)和rs2227513位點(diǎn)位于IL-22基因的5非編碼區(qū)，可調(diào)控遺傳信息表達(dá)的效應(yīng)，從而影響蛋白的表達(dá)。這也提示我們研究IL-22基因多態(tài)性和其他疾病的關(guān)系可首先考慮這些SNPs位點(diǎn)。近年來(lái)，關(guān)于IL-22基因的多態(tài)性與疾病的探究還存在一些不足：①許多疾病是受多基因共同影響的遺傳性疾病，而多數(shù)報(bào)道都局限于單個(gè)基因和疾病關(guān)系的研究，缺乏多基因聯(lián)合作用機(jī)制的探討；②研究習(xí)慣基于某一個(gè)醫(yī)院的病例對(duì)照法進(jìn)行，樣本來(lái)源單一；③多數(shù)研究?jī)A向于IL-22基因多態(tài)性和疾病的相關(guān)性層面，未見(jiàn)其SNPs位點(diǎn)的功能研究。因此，提示我們?cè)诮窈蟮难芯恐?，?yīng)當(dāng)考慮多基因間聯(lián)合作用的影響，實(shí)施多個(gè)地區(qū)的重復(fù)性研究，發(fā)現(xiàn)SNPs位點(diǎn)和疾病的關(guān)系后進(jìn)行功能驗(yàn)證，這是今后IL-22基因多態(tài)性的研究方向，期待更多的研究成果進(jìn)一步闡明IL-22基因在相關(guān)疾病中的調(diào)控作用。

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（收稿日期：2017-05-29修回日期：2017-06-16）

（編輯：梁明佩）-±s）endprint