區(qū)域選擇性合成3-季碳烷基氧化吲哚研究

周 玥，張文會，劉雄利，周 英，余章彪

(貴州大學 藥學院，貴州 貴陽 550025)

多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子中，其中，尤其3-季碳氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫(yī)藥化學團隊的廣泛關(guān)注[1，2]。研究表明，在保留天然藥物活性骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過方法學合成的3-季碳烷基氧化吲哚類化合物，同樣具有很好的生物活性[5，6]。因此通過新方法合成更多類型的3-季碳烷基氧化吲哚，可以為吲哚類化合物在藥物發(fā)現(xiàn)和成藥性評價中的應(yīng)用建立物質(zhì)基礎(chǔ)，具有重要的研究意義。

為了滿足活性篩選和新藥研究開發(fā)的需要，我們按圖 1所示合成路線，以3-單取代的氧化吲哚1為起始原料，用DMF做溶劑，在堿性氫化鈉和室溫條件下，通過和鹵代烷R2X反應(yīng)，區(qū)域選擇性得到3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR MS表征。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

Bruker-400 MHz 型核磁共振儀(CD3Cl為溶劑，TMS為內(nèi)標)； Bruker BIO TOF III Q 型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純；所用無水溶劑均按標準程序進行脫水處理。

1.2 3-季碳烷基氧化吲哚的合成

2a為例：

稱取315 mg 3-對溴芐基氧化吲哚1a (1 mmol)溶解在10 mL的DMF中，加入44 mg催化劑NaH(1.1 eq， 60%含量)，室溫攪拌10分鐘后，加入213 mg碘甲烷 (1.5 eq)， 繼續(xù)室溫攪拌1 h，加入水萃滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，減壓除掉溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析 [洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶10]，分離得到299.4 mg白色物質(zhì)2a， 產(chǎn)率91%。

圖1 區(qū)域選擇性合成3-季碳烷基氧化吲哚Fig.1 Regioselective synthesis of 3-quaternary alkyl oxindoles

相應(yīng)反應(yīng)底物按同樣計量比投量，按合成2a的類似方法，分別合成2b～2e.

2a：白色固體，299.4 mg，總收率91%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.06(m，4H)，6.98-6.95(m，1H)，6.62(d，J=8.7 Hz，2 H)，6.55(d，J=7.8 Hz，1H)，3.01(d，J=13.1 Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.87(d，J=13.1 Hz，1H)，1.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：179.5，143.0，135.1，132.5，131.4，130.5，127.9，123.0，122.1，120.4，107.9，49.7，43.7，25.8，22.8；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC17H16BrNNaO[M+Na]+：352.0313；Found：352.0315.

3b：白色固體，352.4 mg，總收率87%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.16-7.11(m，3H)，7.08-6.98(m，5H)，6.88-6.86(m，2H)，6.74-6.72(m，2H)，6.36(d，J=7.7 Hz，1H)，3.27(dd，J=13.1，3.3Hz，2H)，3.09(dd，J=24.8，13.1 Hz，2H)，2.74(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：180.0，143.5，135.6，135.0，131.6，130.6，129.9，129.6，127.9，127.5，126.4，124.0，121.7，120.4，107.7，55.9，43.4，42.4，25.6；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC23H20BrNNaO[M+Na]+：428.0626；Found：428.0627.

3c：白色固體，238.6 mg，總收率90%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.01(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.81(d，J=7.6 Hz，1H)，6.59-6.54(m，3H)，2.98(d，J=13.0 Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.90(d，J=13.0 Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：183.0，146.1，139.4，139.1，136.1，133.6，130.7，130.3，130.1，129.9，126.4，124.9，110.7，52.8，47.4，28.9，25.6，24.2；H RMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC18H19NNaO[M+Na]+：288.1364；Found：288.1365.

3d：白色固體，303.7 mg，總收率89%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.06(d，J=7.3 Hz，1H)，7.01-6.90(m，5H)，6.87-6.78(m，4H)，6.62(d，J=12.0 Hz，2H)，6.30(d，J=7.7 Hz，1H)，3.20(dd，J=26.0，13.1Hz，2H)，3.05(dd，J=13.0，8.8 Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.07(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：178.5，143.6，137.0，136.0，135.9，130.8，130.2，130.0，127.7，127.5，127.3，127.0，126.3，124.4，121.5，107.5，56.0，43.2，25.6，21.2；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC24H23NNaO[M+Na]+：364.1677；Found：364.1677.

3e：白色固體，258.6 mg，總收率92%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ：7.12-7.09(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.69-6.67(m，2H)，6.55(d，J=7.8 Hz，1H)，6.52-6.50(m，2H)，3.61(s，3H)，2.98(d，J=13.2 Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.88(d，J=13.2 Hz，1H)，1.37(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：180.0，158.1，143.1，133.1，130.7，128.3，127.7，123.2，122.0，112.8，107.8，55.0，50.0，43.6，25.9，22.6；HRMS(ESI-TOF)m/z：Calcd.forC18H19NNaO2[M+Na]+：304.1313；Found：304.1317.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在合成3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)時，需用過量的NaH (1.1eq)，否則會影響收率。鹵代烷對反應(yīng)速度和產(chǎn)率有一定影響，碘甲烷的反應(yīng)速率高于芐溴的反應(yīng)速率，產(chǎn)率也較高。這可能是碘甲烷的活性要高，增強其親電性，從而提高了反應(yīng)產(chǎn)率。

圖2 可能的反應(yīng)機理Fig.2 Plausible mechanism for the reaction

2.2 反應(yīng)機理

合成3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)的反應(yīng)機理如圖2 所示。從實驗結(jié)果推測出，3-單取代氧化吲哚1在堿性NaH的作用下，變成烯醇式，再失去氫原子變成氧負離子，氧負離子并沒有直接作為給體與親電子的受體鹵代烷發(fā)生SN2反應(yīng)，而是區(qū)域選擇性地繼續(xù)發(fā)生烯醇互變成酮式結(jié)構(gòu)，使氧化吲哚的3位作為給體與與親電子的受體鹵代烷發(fā)生SN2反應(yīng)，最終生產(chǎn)產(chǎn)物3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)。

3 結(jié) 論

本文以3-單取代的氧化吲哚1為起始原料，用DMF做溶劑，在堿性氫化鈉和室溫條件下，通過和鹵代烷R2X反應(yīng)，得到3-季碳烷基氧化吲哚(2a～2f)，產(chǎn)率為87～92%，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR MS表征。討論了底物取代基對反應(yīng)產(chǎn)率的影響， 探討了區(qū)域選擇性的反應(yīng)機理， 為3-季碳烷基氧化吲哚在藥物發(fā)現(xiàn)和成藥性評價中的應(yīng)用建立物質(zhì)基礎(chǔ)。

[1] Venkata Jaganmohan Reddy， Christopher J.Douglas.Catalytic C-CN activation and asymmetriccyanoamidation of alkenes： total syntheses of (+)-horsfiline， (-)-coerulescine， and (-)-esermethole [J].Tetrahedron， 2010(66)： 4719-4729.

[2] Munawar Hussaina， Serge-Mitherand Tengho Toguem， Peter Langer，etal.Synthesis of carbazoles and 1，2-dihydrocarbazoles by domino‘twofold Heck/6p-electrocyclization’ reactions of di-， tri- and tetrabromoindoles [J].Tetrahedron， 2011(67)： 5304-5318.

[3] 劉雄偉， 周 根， 姚 震， 等.異噁唑拼接吡咯螺環(huán)氧化吲哚化合物的合成及起抗腫瘤活性[J]. 合成化學， 2016， 24(5)： 22-31.

[4] Liu X L， Yuan W C.A simple and eco-friendly method for the aminomethylation of 3-substituted oxindoles via three-component Mannich reaction in aqueous media [J].TetrahedronLetters201(52)： 903-906.

[5] Wen-Ting Wei， Ming-Bo Zhou， Jin-Heng Li，etal. Synthesis of Oxindoles by Iron-Catalyzed Oxidative 1，2-Alkylarylation of Activated Alkenes with an Aryl C(sp2)-H Bond and a C(sp3)-H Bond Adjacent to a Heteroatom [J].Angew.Chem.Int.Ed. 2013(52)：3638-3641.

[6] Artur Pinto， Yanxing Jia， Jieping Zhu，etal.Palladium-Catalyzed Enantioselective Domino Heck-Cyanation Sequence：Development and Application to the Total Synthesis of Esermethole and Physostigmine [J].Chem.Eur.J. 2007(13)：961-967.