重癥哮喘治療新進(jìn)展

蔣沛君 馬琳（通訊作者）

（1南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院2014級(jí)3班 江西 南昌 330031）

（2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江西 南昌 330031）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有明顯的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理表現(xiàn)[2]。2014年歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ESR/ATS）指南[1]，將重癥哮喘定義為：在過(guò)去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘。臨床上有5%～10%的哮喘病人，經(jīng)常規(guī)治療后癥狀仍難以控制[3]，重癥哮喘患者是難以控制的哮喘亞群。中國(guó)哮喘患病和發(fā)病危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，其中重癥哮喘占5.99%[4]。重癥哮喘表現(xiàn)為控制水平差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，占用巨額醫(yī)療資源，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因[5]。影響重癥哮喘治療的因素有：（1）誤診,（2）共患疾病，（3）依從性差，（4）被動(dòng)和主動(dòng)吸煙，（5）持續(xù)暴露過(guò)敏原，（6）社會(huì)心理學(xué)因素等等[6]。

重癥哮喘的治療現(xiàn)狀：在藥物治療方面，ESR/ATS指南[1]推薦的重癥哮喘治療方案是在吸入高質(zhì)量糖皮質(zhì)激素的情況下，聯(lián)合使用其他控制藥物，如吸入長(zhǎng)效β激動(dòng)劑、口服白三烯調(diào)節(jié)劑、口服茶堿等。若以上這些藥物依舊控制不良，可以進(jìn)入第5級(jí)治療；第5級(jí)治療采用最低劑量的糖皮質(zhì)激素維持治療。

1.重癥哮喘治療新進(jìn)展

1.1 加強(qiáng)監(jiān)控

對(duì)于不依從的患者，需進(jìn)行深入的溝通，制定個(gè)體化的管理策略。有人[7]對(duì)哮喘患者能否從吸入裝置電子提醒器獲益作了定性研究調(diào)查，結(jié)果：使用6個(gè)月的提醒器和依從性反饋在改善患者依從度、依從行為和哮喘自我管理的自信上是可接受的且有用的，一些患者可從繼續(xù)的依從性支持中獲益。還有學(xué)者[8]研究，通過(guò)呼出的一氧化氮就能測(cè)定患者吸入糖皮質(zhì)激素后的療效。

1.2 物理治療

近期英國(guó)學(xué)者[9]制定了一種由DVD和印刷小冊(cè)子的方法指導(dǎo)患者開展相關(guān)呼吸訓(xùn)練，相當(dāng)于可接受到物理治療師面對(duì)面的指導(dǎo)，有助于持續(xù)存在癥狀的輕度和中度哮喘患者的病情控制。這種可以自我指導(dǎo)的數(shù)字化、視聽化哮喘呼吸訓(xùn)練方法很容易傳遞給病人，并且非常便宜，最終可能降低了醫(yī)療相關(guān)費(fèi)用。

1.3 干細(xì)胞移植術(shù)

近期，斯坦福大學(xué)、新加坡基因組研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)[10]從小鼠肺部分離出這一種“多能性干細(xì)胞”，可以在氣管和肺泡中同時(shí)生成相應(yīng)的細(xì)胞。這類干細(xì)胞的典型特征是表達(dá)有蛋白標(biāo)志物Sox9。研究發(fā)現(xiàn)，每只小鼠的肺干細(xì)胞能夠在6個(gè)月時(shí)間內(nèi)從1個(gè)擴(kuò)增出1000億個(gè)干細(xì)胞，這是之前所未能達(dá)到的數(shù)量指標(biāo)。隨后，研究人員將這些干細(xì)胞注入小鼠肺部（受多種毒素傷害）。結(jié)果顯示，它們能夠修復(fù)受損的組織，并分成多種不同類型的體細(xì)胞，重塑健康的肺。或許這種“多功能干細(xì)胞”，有望修復(fù)肺損傷，給哮喘患者帶來(lái)福音。

1.4 支氣管熱成型術(shù)

支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty,BT）是一項(xiàng)新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術(shù)，具有顯著減少氣道平滑肌（airway smooth muscle, ASM）、降低ASM收縮力[11]、改善支氣管哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果[12-13]。Chakir等[14]利用組織活檢對(duì)17例BT術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BT術(shù)前患者氣道I型膠原蛋白沉積厚度達(dá)（6.8±0.3）μm，術(shù)后2～14周減少到（4.3±0.2）μm，且在術(shù)后7～22周維持于（4.4±0.4）μm?？梢夿T不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學(xué)改變間的具體關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。Keglowich等[15]報(bào)道ASM除產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致氣道炎癥加重外，還產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣道重塑。目前治療哮喘主要通過(guò)藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無(wú)法逆轉(zhuǎn)哮喘引起的氣道重塑，因此無(wú)法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[16]。BT是哮喘治療的一種有力補(bǔ)充，是哮喘患者個(gè)性化治療的新選擇[17]。

1.5 藥物控制

持續(xù)性哮喘的控制需要避免加重環(huán)境因素，使用短效β2-激動(dòng)劑快速緩解癥狀以及每日吸入糖皮質(zhì)激素的使用；其他控制藥物可用于中度和嚴(yán)重的哮喘，如長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑和生物制劑。對(duì)于患有嚴(yán)重哮喘的患者來(lái)說(shuō)，由于考慮到額外的治療（包括可注射的生物制劑），他們通常會(huì)從哮喘專家的咨詢中獲益[18]。

哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，不同哮喘表型對(duì)不同治療方法的反應(yīng)有很大的差異。奧馬珠單抗是一個(gè)針對(duì)IgE的單克隆抗體，可以顯著改善以過(guò)敏型表型為主的哮喘患者病情；靶向白細(xì)胞介素4α和白細(xì)胞介素5的單克隆抗體對(duì)于以嗜酸粒細(xì)胞哮喘表型為主的患者具有顯著的臨床益處；針對(duì)白細(xì)胞介素13的單克隆抗體對(duì)于以2型過(guò)敏型表型的哮喘患者也有重要的價(jià)值[19]。近期研究[20]，對(duì)于重癥哮喘，IL-5α亞基單克隆抗體benralizumab，能有效減輕糖皮質(zhì)激素依賴,可結(jié)合IL-5受體，可引起嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，其即將被FDA批準(zhǔn)[21]。沈華浩教授團(tuán)隊(duì)[22]通過(guò)研究證實(shí)了以Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199氣道局部給藥，能夠靶誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡，特別是對(duì)于激素治療無(wú)效/抵抗的中性粒細(xì)胞型哮喘有著理想的治療效果。有研究[23]表明，白血病藥物伊馬替尼可減少重癥哮喘患者高氣道反應(yīng)，降低肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)并減少類胰蛋白酶的釋放，有望成為新的藥物靶點(diǎn)。對(duì)治療低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）控制不佳的過(guò)敏性哮喘，有研究[24]給予口服前列腺素DP2受體拮抗劑QAW039顯示有效且耐受性良好。Yanira等人[25]已經(jīng)研究證明多索茶堿在過(guò)敏性和非過(guò)敏性肺部炎癥模型中均產(chǎn)生明顯的類固醇減少使用作用。有研究表明，補(bǔ)充維生素D可以使哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)減半[26]，且可降低需要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重的總體發(fā)生率[27]。

2.結(jié)語(yǔ)

哮喘是一種高度異質(zhì)性的疾病，哮喘的炎癥也十分復(fù)雜，僅依靠單一的抗炎通道很難完全控制哮喘炎癥的發(fā)生發(fā)展[4]。重癥哮喘可以表現(xiàn)出一系列具有不同癥狀為主的臨床表型，近年來(lái)，針對(duì)這些臨床表型的靶向治療是重癥哮喘治療上取得的重大進(jìn)展，根據(jù)患者具體情況，采取個(gè)性化精準(zhǔn)治療。隨著新的治療手段和藥物陸續(xù)地運(yùn)用到臨床，重癥哮喘治療進(jìn)入了個(gè)體化治療的新時(shí)代。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al.International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma.Eur Respir J 2014； 43（2）： 343-373.

[2]Global Initiative for Asthma (GINA).Global strategy for asthma management and prevention (updated 2015).

[3]張蕾.導(dǎo)致難治性哮喘的原因以及藥物治療[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨詢 ,2010, 08(2)：219.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組,中國(guó)哮喘聯(lián)盟.重癥哮喘診斷與處理中國(guó)專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志.2017,40(11)：813-829.

[5]林江濤,馮曉凱.應(yīng)高度重視支氣管哮喘的疾病負(fù)擔(dān)研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志.2014,94（16）：1201-1203.

[6]Bracken M, Fleming L, Hall P, Van Stiph-out N, Bossley C,Biggart E et al.The importance of nurse-led home visits in the assessment of children with problematic asthma.Arch Dis Child 2009；94：780-784.

[7]Foster JM, Reddel HK, Usherwood T,et al.Patientperceived acceptability and behaviour change benefits of inhaler reminders and adherence feedback： A qualitative study.Respir Med.2017 Aug 129：39-45.

[8]Price DB, Buhl R, Chan A, et al.Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility：a randomised controlled trial.Lancet Respir Med.2018 Jan；6(1)：29-39.

[9]Bruton A,Lee A,Yardley L,et al.Physiotherapy breathing retraining for asthma： a randomised controlled trial.Lancet Respiratory Medicine.chest.2018 Jan；6(1)：19-28.

[10]Massimo Nichane, et al.Isolation and 3D expansion of multipotent Sox9+ mouse lung progenitors.Nature Methods.Nov 2017；14(6)：1205-1212.

[11]Pretolani M, Dombret MC,Thabut G, et al.Reduction of airway smooth muscle mass by bronchial thermoplasty in patients with severe asthma[J].Am J Respir Crit Care Med.2014, 190(12)：1452-1454.

[12]Thomson N,Rubin A,Niven RM,et al.Long-term(5year)safety of bronchial thermoplasty： Asthma intervention research(AIR) trial[J].BMC Pulmonary Med.2011, 11：8.

[13]Castro M,Rubin A,Laviolette M,et al.Persistenceof effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma[J].Ann Allergy Asthma Immunol.2011,107(1)：65-70.

[14]Chakir J, Haj-Salem I,Gras D,et al.Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma[J].Ann Am Thorac Soc.2015,12(11)：1612-1618.

[15]Keglowich LF, Borger P.The Three A's in Asthma-Airway Smooth Muscle, Airway Remodeling & Angiogenesis[J].Open Respir Med J.2015, 9：70-80.

[16]Berair R, Brightling CE.Asthma therapy and its effect on airway remodeling[J].Drugs.2014, 74(12)：1345-1369.

[17]Kane B, Fowler SJ, Niven R.Refractory asthma-beyond step 5, the role of new and emerging adjuvant therapies[J].Chron Respir Dis.2015, 12(1)：69-77.

[18]Jennifer L.McCracken,Sreenivas P.Veeranki,Bill T.Ameredes,et al.Diagnosis and Management of Asthma in Adults： A Review.JAMA.2017；318(3)：279-290.

[19]Abhaya Trivedi,et al.Bronchial thermoplasty and biological therapy as targeted treatments for severe uncontrolled asthma.Lancet Respir.2016 Jul；4(7)：585-592.

[20]Parameswaran Nair,et al.Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma.N Engl J.Med.2017；376：2448-2458.

[21]Elliot Israel,et al.Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults[J].NEJM.2017； 377(10)： 965-976.

[22]Bao-ping Tian, et al.Bcl-2 Inhibitors Reduce Steroidinsensitive Airway Inflammation.Journal of Allergy and Clinical Immunology.J Allergy Clin Immunol.2017 Aug；140(2)：418-430.

[23]Katherine, et al.KIT Inhibition by Imatinib in Patients with Severe Refractory Asthma.N Eng J.Med.2017 May；376：1911-1920.

[24]Bateman ED, et al.Fevipiprant, an oral prostaglandin DP2 receptor (CRTh2) antagonist, in allergic asthma uncontrolled on low-dose inhaled corticosteroids.Eur Respir J.2017 Aug 24；50(2).

[25]Yanira R, Radhakrishnan V, et al.Steroid sparing effects of doxofylline[J].Pulmonary Pharmacology &Therapeutics.2018,48：1-4.

[26]Richard Beasley, Mark Weatherall.Vitamin D and asthma：a case to answer.The Lancet Respiratory Medicine.2017 Nov；5(11)：839-840.

[27]Jolliffe DA, et al.Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations：a systematic review and meta-analysis of individual participant data.Lancet Respir Med.2017 Nov；5(11)：881-890.