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    異福片中利福平有關(guān)雜質(zhì)研究

    2018-05-11 12:10:25張濤孫婷黃靈勇徐艷王東凱
    醫(yī)藥前沿 2018年14期
    關(guān)鍵詞:異煙肼利福平稀釋液

    張濤 孫婷 黃靈勇 徐艷 王東凱

    (1沈陽藥科大學(xué) 遼寧 本溪 117004)

    (2沈陽沃森藥物研究所 遼寧 沈陽 110016)

    異福片是利福平和異煙肼組成的固定劑量復(fù)方制劑(Fixed Dose Combination,FDC),由賽諾菲-安萬特公司于上世紀研發(fā)。該品種現(xiàn)收載于國際藥典、英國藥典、中國藥典等,已列入預(yù)認證(Prequalification Program, PQ)品種目錄。本課題是中國衛(wèi)生部-蓋茨基金會結(jié)核病防治項目中“中國抗結(jié)核FDC藥品的質(zhì)量保證”子項目的一部分。本課題參照ICH指導(dǎo)原則開展了分析方法驗證和降解雜質(zhì)研究,為制藥企業(yè)開展高端仿制藥雜質(zhì)研究提供參考依據(jù)。

    1.儀器與材料

    1.1 儀器和設(shè)備

    Agilent1200型高效液相色譜儀(配有在線脫氣機、四元泵、自動進樣器、UV檢測器和Chemstation工作站,美國Agilent公司),高純水機,微孔濾膜及過濾裝置。

    1.2 試劑和試藥

    利福平對照品(批號:L0J351,USP),異煙肼對照品(批號:10G205,USP),衛(wèi)非寧Rifinah(規(guī)格:福平300mg/異煙肼150mg;批號:A1462;諾菲-安萬特公司意大利工廠生產(chǎn)),利福平原料藥(漯河南街村藥業(yè)集團制藥有限公司生產(chǎn)),異福片(規(guī)格:利福平300mg/異煙肼150mg;批號:130501YF、130502YF和130601YF;華北制藥股份有限公司生產(chǎn),高密度聚乙烯瓶、鋁塑鋁封口簽),醌式利福平對照品(批號:130413-201104,純度94.6%,中國食品藥品檢定研究院),甲醇為色譜純,磷酸二氫鉀和乙酸為分析純,水為超純水。

    2.方法與結(jié)果

    2.1 溶液的制備

    稀釋液:取甲醇和pH7.0磷酸鹽緩沖液適量,按體積比4∶6混合后備用。

    供試品溶液:取待測樣品20片,研細。取該粉末適量,使含利福平約40mg,精密稱定,加入200mL稀釋液中充分振搖,濾過,即得。

    對照溶液:精密量取供試品溶液5mL,置100mL量瓶中,加稀釋液定容,充分振搖,即得。

    對照品溶液:精密稱取利福平對照品適量,置于50mL量瓶中,加入稀釋液溶解并制成每1mL中約含0.2mg利福平的溶液,作為利福平對照品溶液。精密稱取異煙肼對照品適量,置于50mL量瓶中,加入稀釋液溶解并制成每1mL中約含0.1 mg異煙肼溶液,作為異煙肼對照品溶液。

    2.2 色譜條件

    色譜柱:Agilent C18柱(25cm×4.6mm,5μm);流動相:甲醇-pH7.0磷酸鹽緩沖液(6∶4);流速1.0mL/min;檢測波長:254nm;進樣量:20μl。

    測定過程:溶液臨用現(xiàn)配,避光操作。HPLC系統(tǒng)適用性試驗通過后,取上述對照溶液和供試品溶液,依次注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按主成分自身對照法以保留時間對各雜質(zhì)定位、以峰面積計算各雜質(zhì)的量,即得。色譜圖上,面積小于0.02倍主成分峰的色譜峰(0.1%)和相對保留時間小于0.23的色譜峰忽略不計。[2]

    2.3 方法學(xué)驗證

    2.3.1 系統(tǒng)適用性試驗 取雜質(zhì)對照品溶液,照2.2項下色譜條件測定。結(jié)果,利福平峰和醌式利福平峰的分離度大于4,系統(tǒng)適用性良好。

    2.3.2 專屬性 依次注入異煙肼、利福平、醌和腙的對照品溶液,結(jié)果異煙肼出峰時間在2.5 min左右,RRT小于0.23,不干擾雜質(zhì)測定;醌、腙和利福平分離良好,互不干擾。按照異福片處方制備不含利福平的空白溶液,在2.2色譜條件下測定。結(jié)果在利福平和各雜質(zhì)出現(xiàn)的位置無色譜峰出現(xiàn),表明溶劑和輔料對雜質(zhì)測定結(jié)果無干擾。

    2.3.3 檢測限 精密稱取利福平對照品適量,定量稀釋成系列低濃度溶液,峰值信號與基線噪音比較,信噪比為3∶1時的濃度為 0.1261μg·mL-1。

    2.3.4 定量限 精密稱取利福平對照品適量,定量稀釋成系列低濃度溶液,峰值信號與基線噪音比較,信噪比為10∶1時的濃度為 0.3301μg·mL-1。

    2.4 樣品測定

    2.4.1 異福片中雜質(zhì)實際水平 取3批異福片,照2.2色譜條件測定有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果,異福片中平均水平大于0.1%(報告閾值)的雜質(zhì)有6個,同時也大于0.2%(鑒別閾值和界定閾值)[3],見表。

    表 異福片中實際雜質(zhì)情況Tab.Actual impurity of Rifampicin and Isoniazid Tablets

    在一定條件下,制劑中的利福平可發(fā)生水解(主要形成3-甲酰利福霉素及25-去乙酰基利福平)和氧化(主要形成醌式利福平和N-氧化利福平),還可與異煙肼發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成腙[2]。另外,利福平原料藥中還可能存在利福霉素SV。

    測定利福平對照品(USP)和參比制劑(Rifinah)的有關(guān)物質(zhì)可知,利福平對照品中含有1、2、4、5號雜質(zhì),參比制劑中含有1、4號雜質(zhì)。這些雜質(zhì)超過了鑒定閾值,可認為經(jīng)過了安全評估。供試品中這些雜質(zhì)的平均水平?jīng)]有超過法定對照品或參比制劑的水平,是安全的。

    2.4.2 強光照射 根據(jù)利福平原料藥遇光變質(zhì)的特性,設(shè)計試驗考察強光對雜質(zhì)的影響以及包裝對產(chǎn)品的保護作用。取同一批號的異福片60片,隨機分成三份,每份20片。其中一份為裸片、一份為裸片外包裹鋁箔、一份為市售包裝,并列平鋪擺放,置光照箱內(nèi)接受冷白日光燈和近紫外燈連續(xù)照射。分別于第5天和第10天取樣,依2.2色譜條件測定有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果,異福片裸片中醌有明顯增加,市售包裝及暗對照幾乎沒有變化。

    2.4.3 雜質(zhì)分析及控制 綜合以上結(jié)果,因為輔料和異煙肼在2.2色譜條件下沒有雜質(zhì)峰,而利福平有,因此,可以確定這些雜質(zhì)都是利福平有關(guān)雜質(zhì),或為利福平降解產(chǎn)生或為利福平帶入。醌是利福平經(jīng)光照或氧化的降解產(chǎn)物,易生成、增速快,生產(chǎn)中應(yīng)避光操作、保證產(chǎn)品密封性,必要時充氮。腙是利福平與異煙肼反應(yīng)的產(chǎn)物,易生成、增速快,在有水的情況下反應(yīng)更快[4],生產(chǎn)中宜采用減少接觸、干法制粒并嚴格控制顆粒水分等措施來保證。雜質(zhì)1在高濕下增長明顯,可能為利福平水解產(chǎn)物,生產(chǎn)中應(yīng)嚴格控制顆粒水分。雜質(zhì)2在高溫下增長明顯,應(yīng)為利福平降解產(chǎn)物。雜質(zhì)4和5在高溫高濕及加速條件下幾乎不增長,可能為利福平帶入的工藝雜質(zhì),需完善利福平采購標準來控制。

    3.討論

    3.1 在抗結(jié)核FDC的活性成分中,異煙肼為化學(xué)合成,性質(zhì)穩(wěn)定,純度高,4個特定雜質(zhì)均在0.1%以下,可以忽略。而利福平為發(fā)酵產(chǎn)物,純度較低,雜質(zhì)多,易降解和水解。因此,本研究重點考察了利福平的相關(guān)雜質(zhì)。

    3.2 本文研究了利福平相關(guān)雜質(zhì),確定了各雜質(zhì)的來源、檢測方法和限度要求,便于生產(chǎn)和質(zhì)量控制。其中醌和腙是最易增長的兩種雜質(zhì),需要單獨控制。

    3.3 本研究證明了國產(chǎn)異福片通過優(yōu)化工藝、加強過程控制和提高質(zhì)量標準,可以使其雜質(zhì)控制水平獲得提升,符合國際藥典標準。

    3.4 本研究中1,2,4,5號雜質(zhì)雖然超過了ICH推薦的鑒定閾值和界定閾值,但經(jīng)過了評估,可依據(jù)“其它單個雜質(zhì)”項進行控制。在這里,筆者認為藥典中有關(guān)物質(zhì)項下的“其它單個雜質(zhì)”即“any other peak”,應(yīng)當(dāng)是制藥企業(yè)或上市許可持有人研究過并被批準列入內(nèi)控質(zhì)量標準中的雜質(zhì),而非任意的其它未知雜質(zhì)。其它未知雜質(zhì)仍要按照ICH Q3的原則進行控制。

    3.5 本研究中一些雜質(zhì)沒有最終確定化合物結(jié)構(gòu),下一步將繼續(xù)對它們進行深入研究。

    【參考文獻】

    [1]The International Pharmacopoeia(國際藥典).2017.Seventh Editon.http://apps.who.int/phint/en/p/docf/

    [2]ICH Q3B(國際人用藥品注冊與醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會議 Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)).2006.第二版:70-80.

    [3]李冰,姚蘭,孫曉軍.抗結(jié)核固定劑量復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)的測定[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(3):208-211.

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