細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的研究進(jìn)展＊

楊玲，王燕，賈立敏，蔡擴(kuò)軍，王文秀，陳發(fā)喜，楊啟元

（1.烏魯木齊市高新區(qū)（新市區(qū)）六十戶鄉(xiāng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展服務(wù)中心 烏魯木齊 830082；2.烏魯木齊市和田街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 烏魯木齊 830000；3.烏魯木齊市動(dòng)物疾病控制與診斷中心 烏魯木齊 830063）

抗生素作為一類可以有效抑制細(xì)菌生長或者殺死細(xì)菌的化學(xué)物質(zhì)，主要是由微生物合成而成，在臨床上可以對(duì)畜禽各種傳染性疾病起到良好的控制、預(yù)防以及治療的作用。然而，近年來，隨著養(yǎng)殖過程中不合理的抗生素使用，導(dǎo)致耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)以及蔓延，不僅增加了畜禽疾病的治療難度，而且影響到了全球各國的社會(huì)公共衛(wèi)生。細(xì)菌的耐藥性根據(jù)其產(chǎn)生途徑的不同可以分為微生物本身介導(dǎo)的耐藥性以及環(huán)境介導(dǎo)的耐藥性，前者又可以分為獲得性耐藥性以及內(nèi)在耐藥性兩種。

1 抗生素的抑菌機(jī)理

抗生素根據(jù)其抑菌方式的不同可以分為以下三種：①對(duì)糖肽交聯(lián)進(jìn)行有效的阻止使得細(xì)菌的細(xì)胞壁無法合成，細(xì)菌在沒有保護(hù)的情況下因自溶酶或者滲透壓的作用而導(dǎo)致死亡；②抗生素與細(xì)菌細(xì)胞膜的內(nèi)磷脂相結(jié)合，或者通過合成異常蛋白質(zhì)而增加了病菌細(xì)胞膜透性最終導(dǎo)致病菌死亡；③通過阻止病菌DNA、RNA 或者蛋白質(zhì)的合成而起到的抑菌或者殺菌作用。

2 耐藥性的產(chǎn)生機(jī)理

細(xì)菌的耐藥性是細(xì)菌在不利環(huán)境中為了生存而產(chǎn)生的一種防御性策略，主要包括特異性耐藥以及非特異性耐藥機(jī)制兩種，前者主要包括酶對(duì)抗生素的修飾以及滅活和藥物作用靶點(diǎn)的突變以及過度表達(dá)，后者主要包括細(xì)胞膜通透性的改變以及細(xì)胞膜對(duì)抗生素外排功能的增強(qiáng)以及形成生物被膜兩種。

2.1 破壞抗生素的活性結(jié)構(gòu)

一些細(xì)菌可以對(duì)抗生素進(jìn)行化學(xué)修飾或者合成能夠?qū)股禺a(chǎn)生降解作用的酶來實(shí)現(xiàn)藥物的失活以及鈍化。Mingeot 等發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌可以通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、O-磷酸轉(zhuǎn)移酶以及O-核酸轉(zhuǎn)移酶等實(shí)現(xiàn)抗生素游離氨基的乙?；?，或者游離羥基的磷酸化以及核苷化，使得抗生素活性降低。

2.2 增強(qiáng)主動(dòng)外排泵的功能

一些細(xì)菌在抗生素的刺激下會(huì)導(dǎo)致其外排泵系統(tǒng)的激活，使得其對(duì)藥物的外排功能增強(qiáng)，導(dǎo)致對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，最終表現(xiàn)為多重耐藥。一方面，此過程為主動(dòng)耗能過程，具有能量依賴性，另一方面其底物較為廣泛，對(duì)各種抗生素、金屬離子、去污劑、消毒劑以及表面活性劑等都具有外排作用。

2.3 改變藥物作用靶點(diǎn)

一些細(xì)菌負(fù)責(zé)抗生素作用靶點(diǎn)的基因發(fā)生突變以后會(huì)導(dǎo)致抗生素作用的降低甚至消失，但是不會(huì)對(duì)細(xì)菌自身的正常代謝造成影響。耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素就是通過編碼一種轉(zhuǎn)甲基酶，導(dǎo)致RNA 轉(zhuǎn)移酶上的一個(gè)腺嘌呤發(fā)生甲基化，從而降低了藥物親和力。這一機(jī)制也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性。

3 耐藥性的檢測(cè)方法

作為臨床上較為重要的一項(xiàng)任務(wù)，細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)方法的研發(fā)受到了獸醫(yī)工作者的高度重視。目前，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法為二倍稀釋法或者藥敏試片法，但是其操作較為繁瑣，檢測(cè)結(jié)果也極容易受到各種因素的影響，準(zhǔn)確率較低。近年來，已經(jīng)開發(fā)出了幾種常用的耐藥性檢測(cè)方法，例如基因水平上的DNA 雜交、RNA 雜交、酶雜交、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、RNA 酶保護(hù)試驗(yàn)以及蛋白質(zhì)水平上的蛋白印記、免疫組化以及流失細(xì)胞等。此外，生物芯片技術(shù)的大力發(fā)展也會(huì)給細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)提供了便利。

4 耐藥性產(chǎn)生的因素

一方面，細(xì)菌自身基因結(jié)構(gòu)的進(jìn)化使其產(chǎn)生了多種耐藥機(jī)制以及對(duì)抗抗生素的作用；另一方面，為了治療疾病，養(yǎng)殖戶會(huì)采用大劑量或者不合理的聯(lián)合用藥方式對(duì)畜禽進(jìn)行治療，這種做法不僅會(huì)促進(jìn)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致畜禽的中毒以及死亡；此外，養(yǎng)殖戶在日常的飼養(yǎng)過程中，為了預(yù)防一些疾病的發(fā)生，在畜禽的飼料中添加低劑量的抗生素，這種做法也會(huì)導(dǎo)致畜禽體內(nèi)耐藥性菌株的大量繁殖。

5 結(jié)語

細(xì)菌的耐藥性是多種因素共同作用的結(jié)果。因而，應(yīng)結(jié)合耐藥性的產(chǎn)生機(jī)理制定切實(shí)可行的耐藥性預(yù)防措施。只有這樣，才可以有效減少抗生素耐藥性所造成的不良影響?！?/p>