IL-17和IL-23拮抗劑治療銀屑病研究進(jìn)展

鄧 維 張曉艷

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，全球發(fā)病率為0.1%～3%[1]。目前銀屑病病因不清，但研究證實T細(xì)胞亞群和其效應(yīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥對于銀屑病的發(fā)病具有重要意義[2]。目前治療銀屑病的生物制劑主要是腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑，如依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗，盡管其治療銀屑病有許多優(yōu)勢，仍有超過50%患者由于治療效果欠佳或不能耐受藥物副作用而無法獲益[3]。近年來，靶向拮抗細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL-17和IL-23)這兩個銀屑病發(fā)病通路中的關(guān)鍵成分已經(jīng)成為抗銀屑病藥物研究中的新領(lǐng)域。研究表明IL-23、IL-17A及其受體的阻斷治療可逆轉(zhuǎn)的銀屑病的臨床、病理和分子學(xué)特征[3]。目前研究的三種拮抗IL-17的單克隆抗體已在臨床試驗中顯示出其強(qiáng)大療效，分別是美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)上市的ixekizumab、secukinumab和brodalumab。三種IL-23拮抗劑目前均在臨床試驗中，分別是risankizumab，guselkumab，tildrakizumab。所有試驗中的主要終點為從基線到第12周和治療成功(清除或幾乎清除)銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and sevexity index, PASI)評分減少75%(PASI 75)以上患者所占比例，是基于2011全球評估修正方案。但是從IL-17A拮抗劑的有效性看來，PASI 90可能成為銀屑病治療臨床研究有效的新標(biāo)準(zhǔn)。本文將綜述六種新型生物制劑治療銀屑病的研究進(jìn)展。

1 IL-17、IL-23與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性

銀屑病發(fā)病與先天性與獲得性免疫異常相關(guān)。早期的研究認(rèn)為產(chǎn)生TNF-α的T輔助(Th)1細(xì)胞主要驅(qū)動銀屑病的炎癥通道[3]，近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-23/Th17軸在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中占有核心地位[4-8]，IL-23是Th17細(xì)胞活化的重要細(xì)胞因子。銀屑病發(fā)病通道中，激活的樹突狀細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)包括TNF-α和IL-23，IL-23活化Th17細(xì)胞后產(chǎn)生IL-17A，IL-17F,IL-6,TNF和其他炎癥細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過產(chǎn)生IL-20(角質(zhì)形成細(xì)胞調(diào)節(jié)器)和一氧化氮(一種血管擴(kuò)張物質(zhì))介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚血管病變[4]。角質(zhì)形成細(xì)胞然后產(chǎn)生趨化因子、細(xì)胞因子、抗菌肽誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的趨化。其中IL-17A被認(rèn)為是銀屑病生理發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[5]，IL-17A具有活化、誘導(dǎo)趨化、抑制中性粒細(xì)胞凋亡、促進(jìn)新生血管形成、促進(jìn)其他細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1,IL-6)傳遞、直接促進(jìn)活化的角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生更多趨化因子這六個主要作用[6]。在銀屑病中，IL-17A與其受體的結(jié)合使循環(huán)和皮膚中免疫細(xì)胞活化，同時介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，髓系樹突狀細(xì)胞的成熟，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化及在皮損處聚集，這些活動導(dǎo)致炎癥的啟動和傳播，進(jìn)而出現(xiàn)表皮結(jié)構(gòu)的改變，臨床表現(xiàn)為銀屑病皮損[8]。

2 Secukinumab(AIN457)

Secukinumab是一種完全人源性抗IL-17A G1單克隆抗體，可選擇性靶向中和IL-17A，已于2015年1月由美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病和活動期關(guān)節(jié)病型銀屑病(PsA)，是治療該類疾病的第一個靶向IL-17的上市藥物。Secukinumab通過結(jié)合循環(huán)和組織中的IL-17A抑制其與Th17細(xì)胞表面受體相互作用，從而抑制銀屑病發(fā)病途徑的下游促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子釋放[9]。Hueber等研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者經(jīng)Secukinumab治療后皮損斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞因子、趨化因子和T細(xì)胞浸潤明顯減少[9]。Secukinumab治療銀屑病的兩個為期52周的III期臨床試驗(ERASURE和FIXTURE)的結(jié)果證實Secukinumab療效優(yōu)于依那西普和安慰劑。兩組患者都接受Secukinumab 300 mg和150 mg或安慰劑治療(1次/周，共5周后改為1次/4周)，F(xiàn)IXTURE還包括接受伊那西普(Etanercept)50 mg治療的對照組(2次/周，共12周后改為1次/周)，12周時Secukinumab 300 mg組和150 mg組患者PASI75明顯高于依那西普(Etanercept)組(77.1%～81.6%和67.0%～71.6% vs 44%)。此外， PASI90(54.2%～59.2%和39.1%～41.9% vs 20.7%)和PASI100(24.1%～28.6%和12.8%～14.4% vs 4.3%)也呈現(xiàn)同樣結(jié)果[10]。Secukinumab的不良反應(yīng)主要包括感染、鼻咽炎、頭痛、腹瀉等，發(fā)生率較安慰劑組高，與依那西普(Etanercept)和優(yōu)特克單抗(Useterkinamab)相似[11]。Secukinumab治療PsA療效也已在臨床試驗中被認(rèn)可，特別是對于TNF-α拮抗劑不能耐受或療效不佳的患者，其可顯著改善PsA病人外周關(guān)節(jié)癥狀、皮疹、指趾炎和附著點炎[12]。關(guān)于Secukinumab治療甲銀屑病和中重度掌跖膿皰病也已在臨床試驗中被證實有效，目前正在進(jìn)行安全性及耐受性研究[13]。因此，上述臨床試驗研究均表明Secukinumab作為皮下注射的IL-17拮抗劑,在中度至重度斑塊狀銀屑病和PsA治療中具有明顯的優(yōu)勢,且安全性及耐受性良好。

3 Ixekizumab(LY2439821)

Ixekizumab(Ixe)是一種人源性單克隆IgG4抗體，可特異性的與IL-17A結(jié)合并拮抗其作用，已于2016年3月在美國獲批治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。其推薦劑量為初始160 mg(每次80 mg，注射2次)，第2～12周每隔2周注射80 mg。在斑塊期銀屑病患者中單劑量皮下注射Ixe 160 mg，約4天可達(dá)最大血藥濃度16.2 μg/mL，后每兩周給予80 mg，約8周可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度9.3 μg/mL，其代謝途徑與內(nèi)源性IgG相同，可降解為小分子肽和氨基酸，半衰期為13天[14]。Ixe的獲批是基于在中重度斑塊狀銀屑病群體中開展的迄今為止最大規(guī)模的III期臨床試驗。該項目包括3個雙盲、多中心III期研究(UNCOVER-1、-2和-3),涉及21個國家3866例中重度斑塊狀銀屑病成人患者,其中,UNCOVER-2和-3研究還納入了一組額外的對照組,該對照組中患者接受依那西普(etanercept,50 mg,每周2次)治療12周。12周時Ixe組PASI75為80.9%，PASI90為62.5%，PASI100為32.9%，而依那西普組分別為47.7%、22.3%和6.3%。UNCOVER-1和-2治療12周病情有改善的患者中有75%療效一直持續(xù)到第60周。Ixe組在12周的治療誘導(dǎo)期內(nèi)發(fā)生的主要的不良反應(yīng)是鼻咽炎、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、頭痛、注射部位反應(yīng)和皮膚真菌感染，可以觀察到不良反應(yīng)發(fā)生概率與依那西普及安慰劑組相似[15-17]。研究結(jié)果顯示,3項關(guān)鍵性研究均達(dá)到研究的所有主要終點和關(guān)鍵次要終點(PASI90、100),證明了Ixe的療效和安全性，Ixe在各項皮損消退指標(biāo)上均顯著優(yōu)于依那西普和安慰劑，雖然Ixe目前未被批準(zhǔn)用于批準(zhǔn)用于PsA，但其III期臨床試驗也已獲得出積極結(jié)果，顯示出良好前景[16,17]。

4 Brodalumab(AMG 827)

Brodalumab是一種人源性的IL-17RA IgG2單克隆抗體。其已完成III期臨床試驗并在試驗中被證實治療中重度斑塊期銀屑病有明顯優(yōu)勢且安全性和耐受性良好，美國FDA于2017年2月15日批準(zhǔn)其用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病[18]。Brodalumab可以拮抗包括IL-17A、IL-17、IL-17A/F和IL-25在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞因子活動性,這可能與其臨床試驗中相當(dāng)高的有效性有關(guān)[19]。Russell等[20]報道Brodalumab可以使銀屑病轉(zhuǎn)錄組正?；珺rodalumab治療2周后Ki67陽性細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，6周后炎性細(xì)胞浸潤減少。Brodalumab為期12周的III期臨床試驗用藥劑量為140 mg、210 mg和安慰劑(予首劑后1次/2周)，12周PASI75分別為60%，83%和3%，PASI90分別為43%，70%和2%，PASI100分別為23%，42%和1%[18]。其最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛，大多數(shù)不良事件都是輕度或中度。自殺意念、自殺行為已經(jīng)在Brodalumab試驗中被觀察到，但目前的證據(jù)證實其與Brodalumab的應(yīng)用無因果關(guān)系[17,18]。Brodalumab的優(yōu)勢在于能較快達(dá)到治療終點(PASI75)，且更多病人可獲得皮疹的完全清除，缺點是需要更頻繁的注射周期。

5 Risankizumab

Risankizumab是一種選擇性靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體，目前正在進(jìn)行治療銀屑病的III期臨床試驗。IL-23是2000年發(fā)現(xiàn)的新的異二聚體細(xì)胞因子，在結(jié)構(gòu)上與IL-12共用p40亞基，是p40亞基和p19亞基以二硫鍵連接而成的異二聚體。Risankizumab對39例患者的I期臨床試驗，12周時87%(27/31例)接受Risankizumab治療的患者達(dá)到了PASI75，而安慰劑組為0(0/8例)，常見的不良反應(yīng)發(fā)生在65%(20/31例)的患者，包括非劑量依賴性的上呼吸道感染、咽炎、頭痛。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)[21]。對166例銀屑病患者的II期臨床試驗試驗組為Risankizumab(18，90，180 mg， 0周，4周，16周皮下注射)，對照組使用優(yōu)特克單抗(參考體重選擇45 mg/90 mg，0周，4周，16周皮下注射)，12周時PASI90分別為32.6%，73.2%，81.0% vs 40.0%，且180 mg Risankizumab組比優(yōu)特克單抗組提前8周達(dá)到PASI90，維持時間超過2個月，不良反應(yīng)同I期試驗相似[22]。Risankizumab除了比優(yōu)特克單抗更快且更大比例達(dá)到研究終點PASI75，PASI90外，其需要注射次數(shù)明顯少于優(yōu)特克單抗及其他TNF-α拮抗劑成為其一大優(yōu)勢。

6 Guselkumab

Guselkumab也是一種選擇性靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體。其為期52周的包括293例患者的II期臨床試驗(X-PLORE)顯示出比阿達(dá)木單抗更強(qiáng)的皮損清除率[3]。第一個III期臨床試驗(VOYAGE 1，N=837)的初步結(jié)果進(jìn)一步證實Guselkumab 100 mg(0周，4周，8周1次，共52周)治療銀屑病相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿達(dá)木單抗更有優(yōu)勢(16周時PASI90 73.3% vs 49.7%)且能維持更長的皮疹清除時間[3]。Guselkumab的常見不良反應(yīng)基本同Risankizumab，長期安全性數(shù)據(jù)沒有顯示出其不良反應(yīng)有劑量依賴性。治療16～52周中不良反應(yīng)發(fā)生率和感染發(fā)生率均少于阿達(dá)木單抗(48.9% vs 60.5%，29.8% vs 36.8%)，其中3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重心血管不良事件，包括急性心梗1例，無結(jié)核或嚴(yán)重機(jī)會性感染病例。因此，Guselkumab在皮疹清除率、皮疹清楚維持時間及用藥次數(shù)上均顯示優(yōu)于阿達(dá)木單抗，且從目前結(jié)果來看，安全性及耐受性良好。

7 Tildrakizumab

Tildrakizumab和Risankizumab，Guselkumab同為靶向IL-23 p19亞基的人源性單克隆抗體。其II期臨床試驗研究了355例慢性斑塊狀銀屑病，參與者分別于第0周，第4周，后每12周接受5，25，100和200 mg四種劑量的Tildrakizumab皮下注射，四組患者均在治療4周時即出現(xiàn)皮疹明顯改善。16周時四組患者PASI75分別為33.3%，64.4%，66.3%，74.4%。100，200 mg劑量組患者在維持治療52周達(dá)到治療終點(高于PASI75)停藥后，72周時仍有96%和93%患者仍能維持PASI75。提示Tildrakizumab除了可以更快達(dá)到皮疹改善，擁有更高的皮疹完全清除率外，還具有停藥后復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢。

8 治療銀屑病的的新型候選藥物

針對銀屑病IL-17-Th17細(xì)胞途徑的多種藥物目前正在研究，新的進(jìn)展包括抗IL-17超微抗體(如MSB001084)、雙抗IL-17和TNF-α生物制劑(如ABT-122，COVA322)和“小分子”。Fynomers是一種特異性結(jié)合細(xì)胞的小結(jié)合蛋白，其可達(dá)到與單克隆抗體相同的親和力和特異性，F(xiàn)ynomers和單克隆抗體的基因融合促使了全人源性雙重特異拮抗IL-17和TNF-α單克隆抗體的產(chǎn)生(FynomAb?COVA322)?！靶》肿印钡淖饔脵C(jī)制可能為抑制某些細(xì)胞內(nèi)蛋白參與免疫反應(yīng)。與生物制劑相比，這些小分子化合物阻止的是細(xì)胞內(nèi)靶點，如轉(zhuǎn)錄因子或酶[23]。

9 結(jié)語

近年來IL-17和IL-23拮抗劑治療銀屑病的研究取得了豐碩的成果，三種IL-17拮抗劑已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床試驗已證實皮損消除各項指標(biāo)均優(yōu)于傳統(tǒng)生物制劑且安全性和耐受性均較好。三種IL-23拮抗劑更是效果驚人，具有較高的臨床潛力。從I-III期臨床試驗結(jié)果看來，其相對傳統(tǒng)生物制劑能達(dá)到更快的皮疹改善、更高的皮疹清除率和低疾病復(fù)發(fā)率，注射次數(shù)也更少，30%以上的病人可達(dá)到皮疹完全清除。因此可以推測，隨著Secukinumab、Ixekizumab和Brodalumab在美國的上市及三種IL-23拮抗劑研究完成，將為嚴(yán)重和頑固的銀屑病患者和醫(yī)生更多生物制劑新方案的選擇。