中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)伴臟器損害過敏性紫癜的臨床意義

姜啟海 薛曉彤, 黨寧寧

IgA型血管炎(IgAV)，又稱為過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein Purpura, HSP)，是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管白細(xì)胞碎裂性血管炎，本病好發(fā)于學(xué)齡前兒童，兒童發(fā)病率高于成人[1]。其主要特征為非血小板減少性可觸及皮膚紫癜樣皮疹，并伴有腹痛、便血或黑便、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、蛋白尿或血尿等其他臨床表現(xiàn)。相比于兒童過敏性紫癜而言，成年HSP患者更容易發(fā)生臟器受累，出現(xiàn)消化道出血并發(fā)展為慢性腎病，因此迫切需要找到一種預(yù)后標(biāo)志物來預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(Neutrophils to lymphocytes ratio, NLR)是一種便宜且易于獲得的判斷炎癥性疾病的定量實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，已被用于預(yù)測(cè)各種系統(tǒng)惡性腫瘤、心血管疾病和肝硬化患者的臨床預(yù)后[2-6]。由于該比值整合了兩種有關(guān)免疫途徑的信息，因此它可能有超過其他炎癥參數(shù)的預(yù)測(cè)能力。本研究回顧分析HSP患者NLR值等血液學(xué)指標(biāo)，以判斷其對(duì)于診斷與預(yù)測(cè)伴臟器損害型HSP預(yù)后的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 76例過敏性紫癜患者來自2011-2017年山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院皮膚科住院患者，其中男39例，女37例；年齡5～75歲，平均年齡(24.88±19.59)歲。收集患者初次就診時(shí)的相關(guān)資料，包括：門診病歷，出入院記錄，病程記錄，最初的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)及治療效果。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn) HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①分批反復(fù)出現(xiàn)于下肢為主的可觸及性紫癜；②伴有胃腸道或關(guān)節(jié)的癥狀或腎臟受累的表現(xiàn)；③血小板計(jì)數(shù)及凝血功能正常；④排除其他原因所致的血管炎及紫癜。

過敏性紫癜(腹型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明顯的紫癜；②腹痛；③消化道出血(嘔血，黑便，便血)；④否認(rèn)特殊用藥史；⑤腹部CT或B 超排除其他因素導(dǎo)致的腹痛。符合3 條或3 條以上可以診斷為腹型過敏性紫癜。

過敏性紫癜(腎型)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：HSP病程中(6個(gè)月內(nèi))出現(xiàn)血尿(在沒有并發(fā)尿路感染、尿路結(jié)石以及抗凝治療的情況下，離心標(biāo)本中，每個(gè)高倍視野中>5個(gè)紅細(xì)胞)和(或)蛋白尿(>150 mg/24 h)，或者腎活檢標(biāo)本中顯示在系膜區(qū)存在IgA為主的免疫復(fù)合物沉積。

2種以上并存的稱之為混合型過敏性紫癜。

伴臟器損害型過敏性紫癜包含腎型HSP、腹型HSP和混合型(腎型+腹型)HSP，注意要排除關(guān)節(jié)型HSP。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①曾予以糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療；②有免疫學(xué)異常、惡性腫瘤、血液病、冷球蛋白血癥、慢性腎病和胃腸疾?。虎劢谟猩虾粑栏腥镜雀腥静∈?。

1.2.2 病理隨訪及標(biāo)本采集和檢測(cè) 初次就診時(shí)，76例HSP患者中，32例診斷為單純型HSP，13例診斷為腎型HSP，13例診斷為腹型HSP，18例診斷為混合型(腎型+腹型)HSP。所有患者于治療前采集清晨空腹靜脈血，行血細(xì)胞分析，記錄中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、血紅蛋白等絕對(duì)值，并計(jì)算NLR(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))值；檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組樣本之間比較采用Studentt檢驗(yàn)；多組樣本之間的比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC工作曲線計(jì)算曲線下面積評(píng)估NLR、ESR、WBC等對(duì)臟器損害的HSP的臨床診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及血液學(xué)指標(biāo)比較 累積臟器損害的HSP組中，男28例，女16例，年齡平均(21.21±16.79)歲。單純型HSP組中，男11例，女21例，平均年齡(29.94±22.17)歲。兩組患者年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

伴臟器損害的HSP組患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)為(3.22±1.31)，單純型HSP組的HLR比值為(2.43±1.14)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。伴臟器損害HSP組患者血沉為(26.91±21.86)mm/h，單純型HSP組為(25.45±15.35)mm/h，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。伴臟器損害HSP組中白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(10.30±3.33)×109/L，高于單純型HSP組的(9.06±2.39)×109/L，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伴臟器損害的HSP組患者與單純型HSP組患者相比，其血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間患者血液學(xué)指標(biāo)比較

2.2 伴臟器損害的HSP患者一般情況及血液學(xué)指標(biāo)比較 我們將伴臟器損害的HSP患者細(xì)分為腎型HSP組、腹型HSP組和混合型(腎型+腹型)HSP組。三組之間患者年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

根據(jù)方差分析結(jié)果顯示：伴臟器損害的HSP患者中，腎型HSP組NLR比值為(3.22±1.43)，腹型HSP組NLR值為(3.33±1.45)，混合型(腎型+腹型)組NLR值為(3.13±1.16)，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；腎型HSP組患者血沉為(24.07±22.43)mm/h，腹型組血沉為(31.30±23.61)mm/h，混合型組為(25.78±20.46)mm/h，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；伴臟器損害HSP組中，腎型組白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(10.654±3.71)×109/L，腹型組白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(11.23±3.81)×109/L，混合型白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(9.37±2.52)×109/L，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；腹型、腎型、混合型HSP三組相比，其血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.3 血液學(xué)指標(biāo)對(duì)伴臟器損害HSP診斷的評(píng)價(jià) ROC曲線下面積評(píng)估血液學(xué)指標(biāo)對(duì)伴臟器損害HSP的診斷意義，NLR的AUC為0.708，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)伴臟器損害的HSP有一定的臨床診斷價(jià)值；白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白的AUC均大于0.5，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此對(duì)伴臟器損害的HSP并無臨床診斷價(jià)值；血沉的AUC為0.442，小于0.5，對(duì)伴臟器損害的HSP無臨床診斷價(jià)值。根據(jù)約登指數(shù)(Youden index)得出NLR的最佳臨界值為2.40，敏感度和特異度分別為68.2%、78.1%。見表3。

2.4 HSP患者NLR與其他血液學(xué)指標(biāo)間的相關(guān)性 將HSP患者NLR比值與其他相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)作比較，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：NLR與白細(xì)胞計(jì)數(shù)P<0.05)有相關(guān)性，但與血沉(P>0.05)、血紅蛋白(P>0.05)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(P>0.05)以及血小板計(jì)數(shù)(P>0.05)均不相關(guān)。將白細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，可見兩數(shù)值之間存在一種依存變化的關(guān)系，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，NLR比值也隨之增加，且散點(diǎn)呈線性正相關(guān)。見表4，圖1。

表2 伴臟器損害HSP患者血液學(xué)指標(biāo)比較

表3 血液學(xué)指標(biāo)對(duì)臟器損害型HSP的診斷評(píng)價(jià)

表4 HSP患者NLR與其他血清標(biāo)志物的相關(guān)性

圖1 WBC與NLR的散點(diǎn)圖

3 討論

過敏性紫癜，即IgA型血管炎，是一種主要發(fā)生于兒童和青少年時(shí)期、以小血管炎為主要病變的全身性血管炎綜合征，其典型臨床表現(xiàn)為可觸及的皮膚紫癜，常伴有關(guān)節(jié)脹痛、腹痛、便血等其他表現(xiàn)。 此外，許多HSP患者可能會(huì)有血尿或蛋白尿作為腎臟受累的證據(jù)，但這很少進(jìn)展為永久性腎臟損害[7]。 HSP的發(fā)病原因復(fù)雜，主要與遺傳因素與環(huán)境因素有關(guān)，如各種病原體感染，異體蛋白食物的攝入以及特殊藥物等都有可能誘發(fā)HSP的發(fā)生[8]。HSP的致病機(jī)制主要與免疫系統(tǒng)和免疫炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)紊亂相關(guān)，發(fā)生III型變態(tài)反應(yīng)，致使大量IgA免疫復(fù)合物沉積于小血管壁，激活補(bǔ)體，引起毛細(xì)血管和小血管壁及其周圍產(chǎn)生炎癥[9]?；静±砀淖?yōu)檎嫫\層毛細(xì)血管和細(xì)小血管的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管壁有纖維蛋白沉積、變性和壞死，血管及周圍有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有核破碎、水腫及紅細(xì)胞外滲。HSP被認(rèn)為是一種自限性疾病，一般預(yù)后良好。近期預(yù)后與消化道受累的程度有關(guān)，遠(yuǎn)期預(yù)后與腎臟受累的嚴(yán)重程度有關(guān)。HSP短期內(nèi)潛在的消化道嚴(yán)重并發(fā)癥可表現(xiàn)為腸出血、腸梗阻、腸穿孔以及腸套疊，而臨床上以消化道癥狀為首發(fā)癥狀或腹痛為唯一臨床表現(xiàn)的HSP常易被誤診為消化道潰瘍、急性腸胃炎等延誤治療。此外，有研究表明，皮疹持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)更易造成腎臟組織損傷，成人HSP患者更容易出現(xiàn)延遲腎臟受累。因此，探索部分血液學(xué)指標(biāo)與臟器損害型過敏性紫癜的相關(guān)性，對(duì)伴臟器損害的HSP臨床診斷、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)預(yù)后具有一定的研究意義。

NLR(中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞)比值被認(rèn)為是可以預(yù)測(cè)疾病炎癥程度的一種潛在有用性指標(biāo)。例如，近些年研究顯示，NLR比值與心血管疾病、惡性腫瘤、囊性纖維瘤和家族性地中海熱患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[10-12]。盡管NLR比值不能闡明過敏性紫癜中炎癥與免疫反應(yīng)之間的復(fù)雜聯(lián)系，但是HSP是一種以中性粒細(xì)胞為主的全身性血管炎，所以我們有理由認(rèn)為，在HSP中，高NLR比值是與免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低常見于各種感染性和非感染性因素引起的系統(tǒng)性炎癥疾病以及應(yīng)激反應(yīng)中[13，14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞減少癥可能發(fā)生于一些炎癥性疾病，如敗血癥等，這是由于淋巴細(xì)胞凋亡數(shù)增加所導(dǎo)致的[15]。已有相關(guān)研究表明，HSP患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于健康人群，同時(shí)HSP患者中NLR比值也明顯高于正常人群[16]。而近期也有研究證實(shí)，NLR比值對(duì)HSP中胃腸道出血癥狀的預(yù)測(cè)具有一定的臨床意義[17]。最近，匈牙利研究者的一篇回顧性分析顯示，NLR比值是成人HSP累及系統(tǒng)損害的潛在診斷指標(biāo)，可用于診斷有發(fā)生皮外表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的HSP患者[7]。同時(shí)文中數(shù)據(jù)表明，NLR比值與疾病嚴(yán)重性評(píng)分呈顯著正相關(guān)[7]。并且，也有研究表明NLR比值可以評(píng)估HSP消化道并發(fā)癥的嚴(yán)重性[18]。因此，我們推斷NLR可能與HSP的嚴(yán)重程度有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，伴臟器損害的HSP患者的NLR比值明顯高于單純型組的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而其他血液學(xué)指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及血沉等，兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究結(jié)果表明，NLR比值對(duì)于HSP伴臟器損害的診斷與預(yù)測(cè)具有一定的臨床意義。隨后我們又將伴臟器損害HSP患者細(xì)分為腹型HSP患者、腎型HSP患者以及混合型(腎型+腹型)HSP患者，進(jìn)行兩兩比較分析各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示NLR比值及其他血液學(xué)指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05)。該結(jié)果證明，NLR比值在不同臟器損害的HSP患者之間是沒有差異的，NLR比值并非器官特異性的預(yù)后指標(biāo)。

另一方面，利用ROC曲線評(píng)估血液學(xué)指標(biāo)對(duì)伴臟器損害HSP的臨床診斷價(jià)值，結(jié)果顯示NLR比值的AUC為0.708，可作為HSP伴臟器損害的診斷指標(biāo)；其最佳臨界值為2.40，敏感度和特異度分別為68.2%和78.1%，即NLR>2.40可作為診斷和預(yù)測(cè)HSP伴臟器損害的簡(jiǎn)易實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

綜上所述，HSP伴臟器損害患者的NLR比值明顯高于單純型HSP患者，且NLR比值與白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)關(guān)系；ROC工作曲線分析，NLR的AUC為0.708，NLR比值>2.40可作為診斷和預(yù)測(cè)HSP伴臟器損害預(yù)后的簡(jiǎn)易實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)伴有臟器損害HSP的臨床診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。