紅花注射液治療腦血管疾病研究進(jìn)展

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腦血管病是目前嚴(yán)重影響人類健康的主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和高死亡率的特點(diǎn)，是世界上主要的致死性疾病之一。主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占卒中病人總數(shù)的75%～85%[1]。缺血性腦卒中是由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，嚴(yán)重影響著病人的生存質(zhì)量[2]。紅花注射液是臨床常用的中成藥，近年來對(duì)其研究較多，本文主要探討紅花注射液治療腦血管疾病的機(jī)制。

1 紅花注射液的抗腦血管損傷作用

1.1 改善血流動(dòng)力學(xué) 在腦血管病變的發(fā)生過程中，腦血管功能發(fā)生一系列改變，血流動(dòng)力學(xué)異常是缺血性腦血管病重要發(fā)病機(jī)制之一[3]。因此通過改善血流動(dòng)力學(xué)防治缺血性腦血管病損傷成為研究抗腦血管疾病的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)紅花注射液具有降低腦梗死病人神經(jīng)功能缺損的作用，主要與其改善血液流變學(xué)有關(guān)[4-5]。張春燕[6]通過觀察紅花注射液對(duì)急性腦梗死病人臨床療效、血脂、血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)紅花注射液能夠明顯改善急性腦梗死病人血液微循環(huán)、血脂。于德春[7]通過研究紅花注射液對(duì)腦梗死病人血流動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)紅花注射液具有降低血液黏滯度、分解紅細(xì)胞聚集、分解血漿纖維蛋白原及防止血小板凝聚的作用，對(duì)治療及預(yù)防腦梗死再次發(fā)作有著重要的作用。廖暉等[8]研究發(fā)現(xiàn)紅花注射液對(duì)缺血性心腦血管疾病病人的血液流變學(xué)指標(biāo)有顯著改善作用。

1.2 改善能量代謝 腦缺血損傷的機(jī)制極為復(fù)雜，其病理改變是由缺血缺氧引起的神經(jīng)細(xì)胞膜、線粒體及溶酶體結(jié)構(gòu)和功能的變化等多種因素引起，而能量代謝障礙被認(rèn)為是缺血后細(xì)胞損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)。另外能量代謝紊亂也是腦缺血的主要病理機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，紅花注射液可以改善腦缺血損傷過程中的能量代謝[9]。秦勝利[10]通過采用改良的 Zea-Longa線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷(CIRI)模型，探討紅花注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后能量代謝的改善作用，分別檢測(cè)各組大鼠神經(jīng)評(píng)分、腦組織含水量、乳酸、Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶和Ca2+-ATP 酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液能夠改善大鼠腦缺血再灌注損傷后腦組織的能量代謝。徐開蕾等[11]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討頸動(dòng)脈灌注紅花注射液治療腦梗死的臨床療效及作用機(jī)制，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療組在腦皮質(zhì)線粒體ATP、一磷酸腺苷(AMP)、ATP + 二磷酸腺苷(ADP)、總腺苷酸含量以及Ⅲ態(tài)呼吸(ST3)、呼吸控制率(RCR)、氧化磷酸化效率(OPR)方面，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥紅花注射液經(jīng)頸動(dòng)脈灌注治療腦梗死的療效優(yōu)于靜脈全身給藥，可有效改善能量代謝。

1.3 抑制細(xì)胞凋亡 在腦缺血后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，缺血半暗帶或梗死區(qū)周圍的神經(jīng)元死亡主要以凋亡性死亡為主。也就是說腦缺血損傷與細(xì)胞凋亡的關(guān)系非常密切，因此腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制的探索以及基于抗凋亡為靶點(diǎn)的抗腦缺血研究成為熱點(diǎn)[12]。羅嘉等[13]采用大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型和流式細(xì)胞術(shù)，觀察再灌注22 h后腦缺血癥狀及腦細(xì)胞凋亡率，探討紅花注射液對(duì)急性腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果顯示紅花注射液可抑制腦缺血再灌注損傷后的細(xì)胞凋亡。馬全瑞等[14]通過比較早期不同時(shí)間用紅花注射液治療腦出血模型大鼠對(duì)大鼠行為學(xué)及血腫周圍神經(jīng)細(xì)胞Caspase-3的影響，結(jié)果表明紅花注射液對(duì)腦出血的保護(hù)機(jī)制可能是通過抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白的表達(dá)而延緩細(xì)胞凋亡。羅嘉等[15]采用大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型以及TTC染色和免疫組織化學(xué)染色方法，在不同時(shí)間點(diǎn)觀察各組大鼠腦梗死體積的變化以及B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell leukemia-2，Bcl-2)、Caspase-3陽性細(xì)胞表達(dá)，探討紅花注射液對(duì)神經(jīng)元凋亡相關(guān)蛋白 Bcl-2，Caspase-3 表達(dá)的影響，結(jié)果顯示紅花注射液可減少腦梗死體積，在腦缺血損傷急性期可增加的表達(dá)而減少Caspase-3 的表達(dá)。楊澤偉等[16]采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，探討紅花注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠大腦皮質(zhì) Bcl-2蛋白及Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated x protein，Bax)、表達(dá)的影響，采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)大鼠腦皮質(zhì)Bcl-2及Bax蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示紅花注射液可通過增加 Bcl-2 和下調(diào) Bax表達(dá)減少大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)缺血再灌注損傷大鼠腦組織發(fā)揮保護(hù)作用。陳乾等[17]采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血，再以大鼠腦缺血再灌注損傷模型為研究對(duì)象，探討紅花注射液對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)Bcl-2蛋白、Bcl-XL(B-cell lymphomaextra large)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果表明紅花注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，主要通過減少促凋亡基因(Bax)和增加抗凋亡基因(Bcl-2、Bcl-XL)來實(shí)現(xiàn)的。胡金玲等[18]利用免疫組化法、原位末端標(biāo)記法檢測(cè)大鼠腦復(fù)蘇不同時(shí)間內(nèi)Fas、p53蛋白表達(dá)的水平及凋亡細(xì)胞數(shù)的變化，觀察紅花注射液在大鼠腦復(fù)蘇時(shí)對(duì)海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的影響，提示紅花注射液可能是通過抑制或延遲腦缺血時(shí)細(xì)胞凋亡，調(diào)控基因Fas、p53的表達(dá)而起到腦保護(hù)作用。

1.4 抗炎癥損傷 腦梗死后腦部繼發(fā)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腦缺血再灌注損傷的主要原因之一[19]。腦缺血再灌注過程中，在缺血灶局部存在大量炎癥因子，并且炎癥細(xì)胞的激活、浸潤及黏附分子的合成分泌呈一種相互增強(qiáng)和促進(jìn)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并通過一定的炎癥信號(hào)通路使腦組織由缺血性損傷轉(zhuǎn)向炎癥性損傷。因此，炎癥反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷機(jī)制中擔(dān)負(fù)著重要角色[20]。秦勝利[21]采用改良的Zea-Longa線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，并根據(jù)分組進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)處理，然后采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)各組大鼠腦組織腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。探討紅花注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷組織TNF-α、IL -1β和IL-10水平的影響。結(jié)果表明紅花注射液能夠減少大鼠腦缺血再灌注損傷后腦組織促炎因子的表達(dá)，增加抑炎因子的表達(dá)，從而減輕腦缺血再灌注損傷。李靜等[22]采用線栓法制作大腦中動(dòng)脈缺血性模型大鼠，采用免疫組化法觀察局灶性缺血性模型大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)的變化，探討紅花注射液對(duì)局灶性缺血性模型大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元炎性反應(yīng)的影響，結(jié)果提示紅花注射液能有效抑制缺血性腦卒中內(nèi)神經(jīng)元炎性反應(yīng)。

1.5 調(diào)控基因表達(dá) 腦缺血再灌注損傷過程中會(huì)發(fā)生一系列基因表達(dá)，產(chǎn)生相關(guān)蛋白。因此如何在缺血再灌注過程中通過藥物干預(yù)基因表達(dá)減輕腦缺血再灌注損傷成為近年來的研究熱點(diǎn)。劉冰冰等[23]通過構(gòu)建缺血缺氧性腦損傷動(dòng)物模型，通過神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)免疫組化染色觀察CA1神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，運(yùn)用Western blotting 檢測(cè) nNOS 蛋白的表達(dá)水平。研究紅花注射液對(duì)控制性降壓(CH)誘導(dǎo)的缺血缺氧性損傷兔海馬 CA1 神經(jīng)元 nNOS 表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液能顯著減輕CH誘導(dǎo)的兔海馬缺血缺氧性損傷，可能是通過抑制nNOS蛋白表達(dá)發(fā)揮作用。

1.6 改變一氧化氮和內(nèi)皮素含量 腦缺血再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂。王淑君等[24]探討一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)在CIRI中的作用及紅花注射液對(duì)其的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血再灌注導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂(即 NO水平下降和 ET 水平升高)，在 CIRI 發(fā)生發(fā)展中起介導(dǎo)作用；紅花注射液通過保護(hù)血管內(nèi)皮，提高機(jī)體內(nèi)NO 水平和降低機(jī)體內(nèi)ET水平，從而減輕 CIRI。王萬鐵等[25]采用“四動(dòng)脈閉塞法”制備家兔腦缺血-再灌注損傷模型，探討紅花注射液抗腦缺血-再灌注損傷的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液通過提高機(jī)體一氧化氮水平、增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)濃度、減少ET含量及糾正血栓素A2(TXA2)與前列環(huán)素I2(PGI2)的平衡，對(duì)CIRI具有積極的防治作用。

1.7 抗氧化應(yīng)激 腦缺血再灌注損傷涉及多種機(jī)制，包括氧化應(yīng)激、炎性損傷和興奮毒性等，其中氧化應(yīng)激在腦缺血再灌注損傷中占有重要的地位，已成為當(dāng)前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。氧化應(yīng)激指由機(jī)體產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)所介導(dǎo)，氧化與抗氧化物質(zhì)失衡，而引起的組織細(xì)胞氧化損傷[26]。腦梗死病人局部腦組織壞死形成缺血半暗帶，缺血再灌注后產(chǎn)生過量氧自由基，會(huì)損傷腦細(xì)胞和加重腦水腫，引發(fā)神經(jīng)功能障礙[27]。研究發(fā)現(xiàn)，紅花注射液可以在腦缺血再灌注損傷過程中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。陳娟[28]采用線栓塞法阻斷大鼠右側(cè)大腦中動(dòng)脈，制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型。探討紅花注射液預(yù)處理對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)紅花注射液對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制腦組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及興奮性氨基酸有關(guān)。梁亞統(tǒng)等[29]采用改良Zivin法建立脊髓缺血再灌注模型，探討紅花注射液脊髓保護(hù)的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液可顯著提高脊髓缺血再灌注損傷后家兔血清 SOD 活性，降低 MDA含量，明顯改善脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的程度。廖梓亙等[30]顯示紅花注射液在大鼠腦缺血/再灌注損傷中通過增強(qiáng)機(jī)體 SOD 活性，降低 MDA 含量，發(fā)揮其腦保護(hù)作用。

1.8 改變血清白細(xì)胞介素含量 在腦梗死的發(fā)病過程中，血清白細(xì)胞介素含量的改變是其中重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，紅花注射液能干預(yù)腦梗死過程中血清白細(xì)胞介素含量的變化。江晉渝等[31]采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)急性腦梗死病人血清 IL-6 和 IL-10 水平。結(jié)果表明紅花注射液及其聯(lián)合應(yīng)用有助于較快降低急性腦梗死病人血清 IL-6、IL-10 水平，從而減輕腦組織損傷，改善神經(jīng)功能。駱彩珍等[32]選取住院的輕型急性腦梗死青年病人，觀察紅花注射液治療輕型急性腦梗死青年病人的療效及其對(duì)病人血清IL-6 和 IL-10 的影響，結(jié)果表明紅花注射液早期應(yīng)用對(duì)于改善輕型急性腦梗死青年病人病情具有一定的促進(jìn)作用，可能與其降低病人血清 IL-6/IL-10 比值有關(guān)。戴鵬等[33]觀察紅花注射液對(duì)家兔脊髓缺血再灌注損傷后血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平的影響，并探討其脊髓保護(hù)的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液對(duì)脊髓缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，顯著降低再灌注期間IL-8的水平，這可能是其保護(hù)脊髓的重要機(jī)制。陳志強(qiáng)等[34]通過觀察紅花注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷家兔血清IL-8水平的影響，并探討其腦保護(hù)機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花注射液能有效降低 IL-8 的水平，這可能是其減輕腦缺血再灌注損傷的又一重要機(jī)制。

2 小 結(jié)

綜上所述，紅花注射液能夠從改善血流動(dòng)力學(xué)、改善能量代謝、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎癥損傷、調(diào)控基因表達(dá)、改變一氧化氮和內(nèi)皮素含量、抗氧化應(yīng)激、改變血清白細(xì)胞介素含量等多方面發(fā)揮抗腦血管疾病損傷的作用，紅花注射液在治療腦血管疾病方面具有廣闊的前景。隨著對(duì)紅花作用機(jī)制和藥理作用的進(jìn)一步深入研究，紅花注射液的應(yīng)用將日益廣泛，適應(yīng)證將得到進(jìn)一步拓寬，從而更好地應(yīng)用于臨床。

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